復(fù)方1區(qū): 中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院揭示苓桂竹甘湯通過TLR4/NF-KB/IRE1α途徑調(diào)控焦亡而改善心力衰竭繼發(fā)腎損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院普通內(nèi)科、北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示苓桂竹甘湯通過TLR4/NF-KB/IRE1α途徑調(diào)控焦亡而改善心力衰竭繼發(fā)腎損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Lingguizhugan decoction ameliorates renal injury secondary to heart failure by improving pyroptosis through TLR4/NF-KB/IRE1α pathway

背景

慢性心力衰竭（CHF）和慢性腎病（CKD）相互促進彼此的發(fā)病和進展。目前，心力衰竭引起的腎損傷缺乏有效的治療方法。先前的研究表明，苓桂竹甘湯（LGZGD）可以顯著改善心力衰竭（HF）和心臟重塑，并有報道稱具有腎臟保護作用。然而，LGZGD在心力衰竭引起的腎損傷中的作用和機制尚不清楚。

目的

本研究旨在探討LGZGD對HF繼發(fā)腎損傷的影響及其潛在機制。

方法

我們使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來預(yù)測LGZGD治療心腎綜合征（CRS）的潛在靶點。通過單次腹腔注射野百合堿（MCT）建立了伴有右心衰竭和靜脈充血的CRS體內(nèi)模型。TNF-α刺激的NRK52E細(xì)胞被用作體外模型。我們在體內(nèi)和體外實驗中驗證了LGZGD的效果，。此外，還與之前鑒定的LGZGD成分進行了分子對接，以預(yù)測潛在的作用靶點。

結(jié)果

LGZGD顯著改善了CRS大鼠的心臟和腎臟功能以及腎臟組織病理學(xué)變化。它抑制了腎臟中的TLR4/NF-κB/IRE1α通路，并下調(diào)了焦亡相關(guān)蛋白（NLRP3、GSDMD、Caspase-1、IL-18和IL-1β）的表達(dá)。含LGZGD的血清和TLR4抑制劑（TAK-242）均顯著降低了TNF-α刺激的NRK52E細(xì)胞的凋亡，并降低了TLR4/NF-κB/IRE1α通路信號和焦亡相關(guān)蛋白的水平。分子對接表明，新甘草苷（CID_51666248）、烯醇酮（CID_10114）和甘草苷（ID_503737）可以穩(wěn)定地結(jié)合IRE1α、胱天蛋白酶-1和NF-κB等關(guān)鍵靶點。

結(jié)論

本研究首次證明，LGZGD可能通過TLR4/NF-κB/IRE1α途徑改善焦亡，從而改善HF繼發(fā)的腎損傷，這可能為未來治療CRS的研究提供有價值的見解。

圖文摘要：

近年來，越來越多的證據(jù)表明，一些中草藥配方，苓桂術(shù)甘湯（LGZGD）在延緩心室重塑和預(yù)防CHF方面具有顯著的臨床效果。例如，在我們之前的研究中，LGZGD已被證明可以改善肺動脈高壓（PAH）相關(guān)右心衰竭（RHF）的心臟功能和病理變化。此外，一些研究報告了LGZGD對腎臟疾病的有益作用。然而，其在HF誘導(dǎo)的腎損傷中的作用尚不清楚。為了進一步闡明LGZGD對2型CRS腎功能障礙的影響，本研究建立了一種2型CRS大鼠模型，其特征是通過單次腹腔注射野百合堿（MCT）引起RHF誘導(dǎo)的靜脈充血。此外，通過用TNF-α刺激大鼠腎小管細(xì)胞（NRK52E）構(gòu)建了一個體外模型。建模后，用LGZGD水煎劑或含藥血清進行干預(yù)。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測LGZGD治療CRS的潛在治療靶點，并進行實驗驗證以證實這些發(fā)現(xiàn)。

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