中藥藥對(duì)-1區(qū): 海南醫(yī)科大學(xué)等揭示知母-黃柏藥對(duì)治療抑郁癥的活性成分及潛在機(jī)制

【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院-退行性骨關(guān)節(jié)病臨床創(chuàng)新中心、海南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院-海南省熱帶草藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示知母-黃柏藥對(duì)治療抑郁癥的活性成分及潛在機(jī)制探討。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Exploring the active components and potential mechanisms of Zhimu-Huangbai herb-pair in the treatment of depression

背景

知母黃白藥對(duì)（ZB）常用于治療抑郁癥。之前的研究已經(jīng)證實(shí)，ZB是一種有效的抗抑郁藥。然而，其活性成分和潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

目的

本研究旨在利用UPLC-MS法分析ZB滲入大腦中的化合物，并通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究ZB治療抑郁癥的潛在機(jī)制。

方法

使用UPLC-MS方法鑒定了滲透到大腦中的ZB化合物。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析預(yù)測(cè)腦內(nèi)ZB化合物治療抑郁癥的治療靶點(diǎn)和機(jī)制。隨后，使用分子對(duì)接方法分析活性化合物與靶蛋白之間的結(jié)合。采用CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型，研究ZB對(duì)抑郁的影響。最后，使用LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞炎癥模型研究了ZB治療抑郁癥的機(jī)制。

結(jié)果

在ZB中共鑒定出17種穿過血腦屏障（BBB）的化合物。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，ZB的抗抑郁機(jī)制與炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)，包括TNF和IL-6。此外，KEGG和PPI分析表明，ZB通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)途徑調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型極化。發(fā)現(xiàn)ZB可以改善體內(nèi)的抑郁樣行為。分子對(duì)接表明，ZB中滲透到大腦的化合物對(duì)RELA和PPAR-γ具有很強(qiáng)的結(jié)合能力。ZB抑制mPFC中p-p65的表達(dá)，增加PPAR-γ的表達(dá)。通過重新平衡促炎/抗炎細(xì)胞因子的比例，ZB能夠減少mPFC和海馬區(qū)的神經(jīng)炎癥。免疫熒光結(jié)果顯示，含ZB的血清降低了LPS在BV2細(xì)胞中誘導(dǎo)的M1極化。

結(jié)論

本研究表明，ZB通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的M1/M2表型極化有效緩解抑郁。其機(jī)制可能是ZB的活性化合物通過抑制P65減少M(fèi)1表型極化，通過促進(jìn)PPARγ增加M2表型極化。

圖文摘要

【前言】

抑郁癥是一種精神障礙，其特征是持續(xù)情緒低落、失去興趣、睡眠障礙和食欲不振。在嚴(yán)重的情況下，患者甚至可能伴有自殘或自殺傾向。世界衛(wèi)生組織報(bào)告稱，全世界有超過3.5億人患有抑郁癥，每年有近100萬(wàn)人死于抑郁癥，這給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制受到心理、激素和遺傳學(xué)的影響。因此，其發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，包括單胺假說、受體假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸、細(xì)胞因子、興奮性氨基酸和內(nèi)分泌激素理論。由于抑郁癥的發(fā)病率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，目前還沒有藥物被證明對(duì)抑郁癥有良好的療效。盡管常用藥物可以緩解抑郁癥的癥狀，但它們?nèi)匀徊荒芡耆斡钟舭Y。因此，迫切需要找到安全有效的抗抑郁藥物。

中醫(yī)藥在治療抑郁癥方面有著豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)中的活性成分可以通過多種方式調(diào)節(jié)體內(nèi)陰陽(yáng)失衡，最終改善抑郁樣行為。知母和黃柏的中藥組合是臨床上經(jīng)典的清熱藥對(duì)，最早由高禮在金代的《蘭室秘藏》中明確提出。知母具有清熱、瀉火、滋陰、潤(rùn)燥的功效，而黃柏則具有清熱、燥濕、瀉火，解毒、降熱、消暑的功效。當(dāng)這兩種草藥結(jié)合使用時(shí)，它們對(duì)滋陰、瀉火、除濕的影響更大，有利于治療抑郁和焦慮癥狀。然而，知母黃柏對(duì)治療抑郁癥的活性成分和潛在機(jī)制尚未完全闡明。

血腦屏障（BBB）為神經(jīng)元功能和突觸傳遞提供了一個(gè)安全穩(wěn)定的環(huán)境。因此，血腦屏障也成為藥物試圖滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要障礙。在這項(xiàng)研究中，使用UPLC-Q-TOF-MS/MS鑒定了到達(dá)大腦的ZB成分。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)用于構(gòu)建“大腦成分-作用靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)，以探索ZB治療抑郁癥的活性成分和潛在分子機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了ZB的靶點(diǎn)，為ZB治療抑郁癥奠定了基礎(chǔ)。

【結(jié)果部分】

1.ZB治療抑郁癥活性成分的代表性色譜圖。

2.入腦ZB成分抗抑郁作用的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

3.ZB緩解CUMS誘導(dǎo)的小鼠抑郁癥狀。

4.ZB改善CUMS誘導(dǎo)的抑郁小鼠的神經(jīng)元狀態(tài)。

5.ZB降低CUMS誘導(dǎo)的抑郁小鼠Iba-1的表達(dá)。

6.ZB降低CUMS誘導(dǎo)的抑郁小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化。

7.ZB促進(jìn)CUMS誘導(dǎo)的抑郁小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化。

8.腦內(nèi)吸收的ZB成分對(duì)NF-κB和PPARγ的影響。

9.ZB降低CUMS誘導(dǎo)的抑郁小鼠促炎細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)。

10.含ZB血清對(duì)LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞M1極化的影響。

11.ZB治療抑郁癥的分子機(jī)制。

【結(jié)論與討論】

本研究首次揭示了ZB的抗抑郁作用，并進(jìn)一步證明了其潛在的作用機(jī)制。ZB的活性化合物通過減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)和改善神經(jīng)元細(xì)胞損傷，對(duì)CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠具有治療作用。其機(jī)制可能是ZB的活性化合物靶向NF-κB和PPAR-γ通路，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化，并重新平衡促炎/抗炎細(xì)胞因子的比例

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