口服多肽和蛋白藥物吸收障礙和開發策略總結

目前，大多數多肽和蛋白治療藥物（PP）的給藥方式仍局限于靜脈或皮下注射。然而，注射給藥對患者來說是一種負擔，其侵入性可能導致免疫反應風險以及患者依從性差等問題。尤其對于慢性治療，注射給藥往往導致患者依從性較低。因此，尋找一種替代的、非侵入性的多肽和蛋白治療藥物給藥方式，已成為生物制藥研究的重點。

口服給藥是藥物給藥方式中最受青睞且最便捷的一種，與注射劑相比，具有更高的患者依從性、更低的免疫原性風險以及更低的生產成本。不過，口服給藥常受限于其固有的生物藥劑學限制，如在腸道環境中溶解度有限、半衰期短、分子量大、親水性強、易被酶降解、難以透過腸道上皮細胞以及在胃腸道（GI）中穩定性差等，最終導致多肽和蛋白治療藥物口服生物利用度較低。各種口服PP遞送系統的進步為PP藥物經口給藥提供了可能。這些系統通常與功能性輔料相結合，包括pH調節劑、酶抑制劑、吸收促進劑、細胞穿透肽、疏水離子對（HIP）和黏附聚合物等。各種藥物遞送系統（DDS），如微乳、自乳化DDS（SEDDS）、脂質體、固體脂質納米粒（SLNs）、納米結構脂質載體（NLCs）、脂質-聚合物雜化系統（LPHs）、水凝膠以及其他智能可攝入醫療設備，在克服PP遞送障礙方面顯示出令人鼓舞的結果。這些策略能夠延長藥物在體內的停留時間、提高靶向特異性和控制釋放動力學，從而顯著提高PP的口服生物利用度。

本文做下具體介紹。

1．PP藥物口服遞送的挑戰

PP治療藥物通常被歸類為生物藥劑學分類系統（BCS）的Ⅲ類（低滲透性、高溶解度）或Ⅳ類（低滲透性、低溶解度），口服生物利用度通常低于1%，有時甚至低于0.1%。PP通過胃腸道吸收的主要障礙包括化學因素、酶解因素以及與胃黏膜和腸上皮層相關的滲透因素。

1.1 物理化學特性

PP分子量大、親水性強、膜滲透性有限以及易被酶降解，給口服遞送帶來了挑戰。另外，有的PP具有復雜的二級、三級和四級結構，它們還可能通過變性、吸附、聚集、氧化和水解等機制，在制造或儲存過程中與各種環境相互作用而失去生物活性。pH值、溫度、攪拌、離子強度以及金屬離子或表面活性劑的存在也會顯著影響其穩定性。

PP的高分子量和大尺寸通常會導致膜滲透性差和吸收率低。分子量小于500道爾頓的藥物通常可以通過被動擴散通過胃腸黏膜，然而，介于1萬至10萬道爾頓之間的蛋白質由于尺寸較大，膜穿透能力受限。PP藥物的高親水性（通常log(p)值小于0）顯著影響其穿越細胞膜的能力。此外，生物膜的疏水性質和狹窄的細胞旁路空間（3-10 ?）進一步限制了通過細胞旁路的擴散。因此，被動的跨細胞攝取受到顯著限制。另外，PP藥物攜帶的表面電荷，也會影響其在胃腸道上皮層的通透性。小分子可以通過濃度梯度被動擴散，但PP則不能，其細胞攝取主要由主動轉運或內吞作用而非被動擴散主導。內吞則可能會被溶酶體降解。

除了影響吸收，PP治療藥物的口服給藥容易受到各種蛋白酶和物理化學因素的破壞，這些情況在體外生產制造和體內系統暴露過程中都可能發生。而且，這一情況復雜且異質，通常是由脫氨基、異構化或翻譯后修飾引起，這些修飾可以改變凈電荷并導致酸性和堿性變體的形成。了解PP的物理化學特性對于開發有效的口服制劑至關重要。

1.2 生物屏障

胃腸道pH

PP治療藥物口服給藥時面臨諸多挑戰，主要原因是GI各段的pH值差異可能導致其降解和生物活性降低。在不同的生物環境中，pH梯度會影響口服PP制劑的離子化、化學穩定性和吸收。在胃部（pH 1.0-2.0）的強酸性環境中，PP藥物容易發生變性、展開和失活，尤其是在蛋白酶的作用下。隨后，pH值在十二指腸（pH 4.0-5.5）、空腸（pH 5.5-7.0）和回腸（pH 7.0-7.5）中逐漸升高。在回腸和結腸（pH 6->8）中，PP的化學降解顯著減少。PP在接近其等電點（pI）的狹窄pH范圍內才穩定，當pH高于或低于等電點時，PP分別帶有負電荷或正電荷，這些電荷使PP更親水，從而降低其穿越中性細胞膜的能力。

GI中的酶活性高度依賴于pH值。例如，胃中的胃蛋白酶在酸性環境（pH 2-3）中活性最高，可迅速降解某些PP藥物，但在pH > 5時失活。相比之下，小腸中的酶（如胰蛋白酶和胃蛋白酶）在較高的pH值下發揮最佳功能。此外，食物的存在、炎癥性腸病和GI癌癥等病理條件以及個體飲食差異等因素也會改變pH環境，導致PP的穩定性和吸收面臨更大的變異性。因此，有效的口服遞送系統必須考慮基于pH的因素，以確保PP治療藥物在GI中的保護和穩定性。

酶屏障

胃腸道中最不缺的就是消化酶，而蛋白酶又是多肽和蛋白藥物的克星。胃中的胃蛋白酶作為一種廣譜內切蛋白酶，能夠水解含有芳香族殘基（苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸）的蛋白質的肽鍵，將其分解為更小的肽段。此外，胃腸道上皮細胞邊界也構成了酶屏障，存在約15種針對不同大分子的酶。胃腸道中的肽酶會迅速降解PP，導致其在胃中的吸收顯著降低。只有在低pH值下穩定且缺乏胃蛋白酶切割位點的PP，才可能維持在胃中的明顯吸收。此外，胃中的脂肪酶會催化脂肪、油類和甘油三酯的分解。

小腸中也是一個富含各種酶的環境。胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶、彈性蛋白酶、內切蛋白酶以及羧肽酶A和B等絲氨酸蛋白酶會導致大多數PP在此迅速降解。例如，在生理條件下，胰島素在1小時內幾乎被胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶和彈性蛋白酶完全降解。

上皮屏障

腸道黏膜是高度血管化的，藥物從腸道進入血液循環只需穿過一層上皮細胞。就這么一道屏障恰恰成為了PP藥物可望不可及之處。腸道上皮層主要由腸細胞組成，腸細胞之間通過緊密連接分隔，調節分子對腸道上皮層的滲透。藥物可以通過以下幾種途徑從腸腔進入血液：跨細胞途徑、細胞旁路途徑、內吞/轉胞吞作用或載體介導的轉運。PP穿過這一細胞層可能受到兩方面阻礙：其親水性使其無法通過細胞的疏水性細胞膜進行跨細胞滲透，而其較大的分子量使其無法利用細胞旁路途徑穿過緊密連接的微小間隙。其實，分子量大于1 kDa的藥物，其膜滲透性會迅速降低。因此，較大的親水性PP通常無法通過被動擴散突破上皮屏障。

黏膜屏障

GI存在兩層不同的黏液層：緊密黏附層和松散黏附層。緊密黏附層直接與上皮細胞層相鄰，由細胞結合的黏蛋白、糖鞘的糖脂和糖蛋白組成。相比之下，松散黏附的黏液層不斷動態變化，由持續分泌和從黏膜表面脫落物，形成了一道堅固的凝膠屏障。腸道腸腔的黏液層既是一個物理屏障，也是一個交互屏障，顯著阻礙了病原體、毒素和大分子（包括PP）通過黏液層或在黏液層內的滲透。

黏液層是一種黏彈性、類似水凝膠的物質，由覆蓋在GI中的杯狀細胞分泌，形成一種網狀結構。這些堅硬的結構由黏蛋白、離子和糖蛋白組成，排列成密集的三維網絡，其厚度和更新速度因解剖位置和病理生理條件而異。它還包含水、碳水化合物、脂質、電解質、免疫球蛋白、抗菌肽、蛋白酶抑制劑、活性蛋白、細菌和其他細胞碎片。黏蛋白是黏液的主要成分，是一類高度糖基化的糖蛋白，具有帶電的瓶刷狀結構，有助于凝膠的形成。這種屏障通過兩種機制限制藥物滲透：1）與帶負電的黏蛋白纖維結合；2）通過網狀結構的物理阻礙。黏液內的各種相互作用，包括離子相互作用、氫鍵和疏水相互作用，共同構成了PP擴散的主要屏障。PP必須首先穿過厚度為100-200微米的黏液凝膠層，才能到達GI上皮。研究表明，分子量大于6.5 kDa的肽可以少量地穿透這一黏液凝膠層，而分子量大于12.4 kDa的肽的滲透率幾乎可以忽略不計。

除以上限制因素外，含有二硫鍵的PP藥物還會受到巰基屏障的影響，從而發生巰基-二硫鍵反應。巰基主要來源于富含谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、同型半胱氨酸、半胱氨酸和γ-谷氨酰半胱氨酸的食物，如蔬菜和水果。這些抗氧化劑可能會使口服PP藥物失活。

2. 改善PP藥物口服吸收的策略

大多數口服多肽藥物的生物利用度極低（通常低于0.1%），即使采用多種策略也難以顯著提高。在設計遞送系統時，選擇高活性多肽是一個關鍵因素，即使吸收量較少，也能發揮顯著的藥理作用。例如，口服GLP-1受體激動劑司美格魯肽（Rybelsus?）的生物利用度約為1%，但由于其高活性，仍能保持臨床療效。

除了活性外，提高生物利用度的其它策略也在開發。其中，提高口服PP的蛋白酶穩定性和膜通透性的策略包括：通過引入非天然氨基酸、環化、D-氨基酸替代、N-?；EG化和糖基化等方法改造氨基酸序列。除了多肽設計，制劑處方優化也在考慮范圍之內，例如加入黏附系統、滲透促進劑和腸溶包衣，以保護PP免受胃部降解，并實現針對腸道的靶向遞送，從而改善局部吸收或治療效果。

目前提高PP藥物口服吸收的策略主要集中在三個關鍵領域：穩定性、黏液穿透或黏附以及吸收增強。

2.1 穩定性

pH調節

消化道里面的酶對pH特別敏感，比如胃蛋白酶在pH值升高至>3時，其活性會顯著降低。因此，調節pH微環境是保護PP免受降解的路徑之一。然而，直接使用pH調節劑并不方便，常用做法是使用腸溶包衣。比如經過腸溶包衣的蛋白質多肽到達腸道，較高的pH值會使包衣溶解并釋放藥物，避免了被胃蛋白酶的降解。此外，調節腸道pH也被證明可以有效保護蛋白質多肽。例如，一些有機酸（如檸檬酸）已被用作pH降低劑，以抑制腸道酶的活性水平。

酶抑制

蛋白酶抑制劑通過與目標酶的特定位點結合，可逆或不可逆地使酶失活。多種酶抑制劑，包括氨基酸及其衍生物、肽及其衍生物以及多肽蛋白酶抑制劑，已被納入口服PP藥物遞送系統。一些化學物質，如膽酸及其衍生物、二異丙基氟磷酸酯、卡莫司他甲磺酸鹽和對氨基苯甲酰胺，能夠抑制酶活性。然而，由于這些化學物質毒性較高，很少被使用。它們的低分子量意味著它們比PPs更快被吸收，從而導致副作用且失去抑制能力。氨基酸及其修飾物也存在與化學抑制劑類似的問題。肽和修飾肽的酶抑制劑開發是研究的熱點。

另外，一些蛋白酶抑制劑的長期使用，可以會代償性增加蛋白酶分泌，長期可能導致酶缺乏。

肽環化和聚乙二醇化

肽環化是一種用于增強肽類藥物穩定性的化學方法，通過去除易受酶降解的暴露的N-末端和C-末端來實現。環化通常通過在肽內不同功能團之間建立化學橋來完成，這些橋包括二硫鍵、硫代蛋氨酸、二碳橋、肼鍵或內酰胺鍵。環化的主要方法有四種：頭尾相連（N-末端與C-末端連接）、頭與側鏈相連、側鏈與尾相連以及側鏈與側鏈相連。這些方法可以固定肽的結構，使其對蛋白酶更具抵抗力，并減少分子間氫鍵的形成。不過，多肽環化也存在一些局限性，例如合成過程復雜，需要特定的化學橋，且如果破壞了肽的生物活性構象，可能會導致生物活性喪失。

聚乙二醇化（PEG）是通過共價鍵將PEG連接到肽類藥物上的一種修飾方法，主要用于通過產生空間位阻來保護肽免受蛋白酶降解，從而延長其半衰期。這種方法常用于降低肽在血液中的清除率，進而提高其在系統循環中的穩定性。然而，聚乙二醇化也會增加分子量，導致黏度增加、細胞親和力降低和生物活性受限。此外，PEG可能引入新的副作用。

脂化

脂化是一種用于增強PP穩定性和口服生物利用度的翻譯后修飾策略。通過在肽類藥物中引入脂質基團，可以在保留其與靶受體結合能力的同時，調節其親水性、二級結構以及自組裝傾向。通過脂化增加親水性PPs的脂質特性，可以提高其黏膜通透性和代謝穩定性，從而提高其口服生物利用度。脂化方法分為共價脂化和非共價脂化兩大類。

共價脂化包括聚乙二醇化、用不同鏈長的脂肪酸進行酰化以及聚合物偶聯等方法，通過共價鍵將脂溶性分子連接到靶分子上。非共價脂化策略包括可逆的水性脂化、環化、氫鍵、離子相互作用等。這些可逆的非共價結合的基團可以在吸收過程中解離，恢復原始結構，從而不影響靶標結合親和力。

2.2 黏液穿透系統或黏附系統

黏液溶解劑，也稱為黏液穿透劑，能夠增強藥物通過黏液屏障的滲透能力，從而提高PP的口服生物利用度。最初，黏液溶解劑被用于破壞黏液屏障，通過斷裂分泌性黏液中的二硫鍵交聯，打破其分子間網絡結構。這些黏液溶解劑通過去除覆蓋在上皮層的黏液層，幫助藥物顆粒附著到腸細胞上。然而，過度去除黏液屏障可能會使腸上皮暴露于蛋白酶和消化酸中，從而導致腸上皮損傷。

黏附系統能夠延長顆粒在胃腸道中的保留時間，比如采用聚合納米載體系統。聚合物的黏附特性主要由其疏水性、表面電荷和化學性質決定。帶負電的黏液與帶正電的顆粒之間的相互作用可以提供較強的黏附能力。通過與黏液糖蛋白形成二硫鍵，聚合物的巰基化是另一種增強黏附特性的策略。

2.3 吸收增強

前藥

前藥分子能夠克服生理屏障，并在作用部位降解為活性形式。常見修飾方法包括酯化、生物可逆環化和脂肪化。酯化可以增強藥物的脂溶性和腸道滲透性。肽主鏈的可逆環化能夠加強分子內氫鍵作用，減少與水的相互作用，是一種有前景的肽類前藥策略。脂肪化也是用于增強疏水性和腸道滲透性的途徑之一。

不過，雖然前藥策略在改善穩定性、溶解性和生物利用度方面具有顯著優勢，但目前應用仍然有限，主要因為多肽結構復雜，且在化學反應過程中容易發生構象不穩定。此外，具有高脂溶性的前藥可能會與血漿蛋白結合，降低血液中游離藥物的濃度，從而可能干擾藥物與特定受體的結合。

吸收促進劑

吸收促進劑是一類多樣的化學物質，能夠通過增加藥物通過腸道上皮的滲透性來改善藥物吸收，特別是對于PP藥物。它們通過多種機制增強藥物的轉運，包括改變上皮屏障的結構完整性，通過改變膜的流動性、降低黏液的黏度，幫助藥物通過細胞內途徑（由于膜通透性增加）或細胞旁路（通過暫時打開上皮細胞之間的緊密連接）穿過細胞。由于大多數方法依賴于打開這些緊密連接以促進細胞旁路或靶向細胞內轉運，因此在這一過程中不可避免地會對這些連接造成一定程度的損傷。好在這些緊密連接在腸道內皮表面中所占比例相對較小。

許多吸收促進劑已被報道能夠促進藥物穿過腸道上皮細胞屏障，包括表面活性劑、脂肪酸、螯合劑、甘油酯、膽汁酸鹽、水楊酸鹽、芳香醇、離子液體、腸毒素肽衍生物、殼聚糖和細胞穿透肽（CPPs）。每種吸收促進劑都具有獨特的性質、不同的作用機制、臨床應用以及局限性。

表面活性劑常用于改善口服多肽類藥物在胃腸道中的吸收。這些兩性分子被分類為陰離子型、陽離子型、非離子型或兩性離子型。特別是非離子型表面活性劑，由于其低毒性和相對惰性，通常被用作輔料。它們通過融入細胞膜、破壞脂質雙層、增加膜流動性和細胞內轉運來增強滲透性。此外，還可以防止蛋白聚集，同時抑制關鍵的腸道酶，如α-胰凝乳蛋白酶。常用的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、牛磺膽羥膽酸鈉和聚山梨酯等。近年來，中鏈至長鏈脂肪酸表面活性劑，如癸酸和辛酸，已被用于多肽類藥物的口服遞送，通常以它們的鈉鹽形式存在：辛酸鈉和癸酸鈉。這些中鏈脂肪酸已與其他脂質輔料結合，以增強多肽類藥物的吸收。例如，Merrion Pharmaceuticals 的胃腸滲透增強技術（GIPET）被 Novo Nordisk 引進，包含中鏈脂肪酸（癸酸和辛酸）及其衍生物，以及基于中鏈脂肪酸甘油酯的微乳系統。它以腸溶片或膠囊的形式提供，用于胰島素、GLP-1 類似物和激素的口服給藥。同樣，Chiasma Pharmaceuticals 開發的瞬時滲透增強劑（TPE?）包含一種專有的輔料組合，包括辛酸鈉，它在疏水介質中創造了親水性顆粒的脂溶性懸浮液。這項技術已用于八肽類藥物（MYCAPSSA?）的口服遞送。最近，各種辛酸、丁酸和癸酸的苯甲酰和水楊酰衍生物，以及它們的鹽類，如N-(8-[2-羥基苯甲酰]氨基)辛酸（也稱為水楊酸鈉，SNAC）、N-(5-氯水楊酰)-8-氨基辛酸（5-CNAC）、4-([4-氯-2-羥基苯甲酰]氨基)丁酸（4-CNAB）和N-(10-[2-羥基苯甲酰]氨基)癸酸（SNAD）被用作多肽類藥物口服遞送的吸收促進劑。它們與目標多肽類藥物的非共價結合增強了疏水性，并在低pH下防止肽酶降解，在腸道（pH > 7）中解離，促進細胞內轉運。2019年，Novo Nordisk 使用SNAC作為吸收促進劑，采用Emisphere開發的Eligen?技術，首次將口服GLP-1類藥物——司美格魯肽（Rybelsus?）制成片劑，用于治療2型糖尿病。所使用的Eligen?技術為藥物提供了對胃蛋白酶的保護，并提高了脂溶性，以促進其通過腸道上皮的被動滲透。

螯合劑，如乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙基三胺五乙酸（DTPA）和乙二醇四乙酸（EGTA），通過結合鈣離子來增強細胞旁路吸收，鈣離子對緊密連接的完整性至關重要。由于EDTA被認為通過耗盡細胞外Ca2+來增加細胞旁路轉運，因此它會導致上皮屏障功能的破壞和更高的通透性。與EDTA類似，DTPA也通過非特異性螯合二價金屬離子（Ca2+、Mg2+、Zn2+）來抑制腸道蛋白酶和破壞緊密連接。

同樣，兩性離子化合物也被用于多肽類藥物口服遞送的多種應用中。例如，月桂酰肉堿和棕櫚酰肉堿是Enteris BioPharma開發的Peptelligence?技術中使用的兩種兩性離子輔料。這些小分子通過促進細胞旁路轉運穿過緊密連接，同時提高肽類藥物的溶解度，從而發揮滲透增強劑的作用。另一種兩性離子化合物，棕櫚酰二甲基氨基丙烷硫酸鹽（PPS，也稱為3-[N,N-二甲基(3-棕櫚酰氨基丙基)銨]丙烷硫酸鹽），具有一個季銨基團和一個硫酸基團。這種分子已在體外顯示出有效的細胞內遞送效果，并在體內促進了如鮭魚降鈣素等蛋白質化合物的口服遞送。

芳香醇類化合物（如丙基沒食子酸酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚及其衍生物）是一類能夠作為滲透促進劑和增溶劑的小分子，用于改善口服PP的細胞內轉運。在臨床前研究中，Axcess?遞送技術（Diabetology Ltd.）已將芳香醇類整合到多種口服肽類藥物中，包括用于1型糖尿病的Capsulin? OAD（口服抗糖尿病藥物，處于IIb期）、Capsulin? IR（胰島素替代品，處于II期）、Combulin（用于2型糖尿病）、口服GLP-1（用于2型糖尿病）以及GLP-1與胰島素的聯合用藥。

膽汁酸鹽也是一類能夠通過增加藥物吸收來改善生物屏障穿透性的滲透促進劑。例如，?；悄懰徕c、膽酸鈉、甘膽酸鈉和?；嵌u膽酸鈉等膽汁酸鹽已被用于改善藥物的腸道滲透性。不過，由于其可能的細胞毒性（如不可逆的膜損傷、刺激和溶血），其臨床應用受限。

離子液體也是一類用于口服多肽類藥物遞送的吸收促進劑，因其獨特的溶解和滲透增強特性而受到關注。這些液體由松散配位的陰離子和陽離子組成，包括各種陽離子（如季銨、咪唑啉、吡咯烷、吡啶、膽堿和胍基）和陰離子（如羧酸鹽、烷基硫酸鹽、二氰胺和雙三氟甲磺酰胺）。例如，胰島素在膽堿和香葉酸（CAGE）離子液體中給藥時，通過口服灌胃可顯著降低血糖水平。這種離子液體具有降低黏液黏度，抑制胰蛋白酶等腸道酶，并直接增強藥物通過上皮層的滲透性，且毒性較低。

細菌和多細胞生物產生的毒素已被用于開發滲透促進劑。例如，霍亂弧菌產生的腸毒素肽衍生物（如霍亂毒素）可以通過激活調節肌動蛋白聚合的細胞內信號通路，可逆地增加細胞旁路通透性。其他腸毒素肽及其衍生物（如產氣莢膜梭菌腸毒素肽）也能促進蛋白質的細胞內轉運。然而，這些肽及其衍生物需要額外的保護措施，以防止其被蛋白酶降解。

天然和合成的陽離子（帶正電）聚合物（如殼聚糖、殼聚糖衍生物和細胞穿透肽）也被報道為口服多肽類藥物的滲透促進劑。盡管這些吸收促進劑具有諸多優勢，但它們也存在潛在的缺點，包括系統性毒性以及對腸道黏膜的損傷。長期或過量使用可能會破壞膜的完整性，導致有害物質被吸收。因此，需要進一步評估吸收促進劑的安全性，以降低其長期使用帶來的風險。

位點特異性遞送

胃腸道里面pH值和蛋白酶的分布，視不同部位會有明顯差異。同樣的，主動轉運蛋白和外排轉運蛋白在胃腸道中的分布也是不均勻的。鑒于此，許多研究探索了胃腸道中多肽類藥物吸收的最佳部位。與胃和小腸相比，結腸的蛋白酶活性較低且pH值較高，因此被認為是多肽類藥物吸收的理想場所。

為了確保口服多肽類藥物完整地遞送至結腸，可以采用多種策略。其中一種方法是設計多肽類前藥，使其在胃腸道的其他部位保持穩定，但在結腸中被轉化為活性形式。這種前藥的轉化可以通過結腸中的微生物群實現，它們產生的還原酶能夠切斷連接前藥與活性肽的特定化學鍵（例如偶氮鍵）。利用結腸微生物群的酶活性來控制藥物釋放的機制被認為是一種更可靠的將多肽類藥物遞送至結腸的方法。這些微生物群酶可以激活各種聚合物載體系統，以保護并釋放多肽類藥物于最佳吸收部位。

主動靶向策略

主動靶向指的是通過靶向腸道上皮中的受體、轉運體和特定細胞來增強多肽類藥物的口服吸收。腸道細胞表達多種轉運體和受體，這些受體能夠與特定配體（如維生素和激素）相互作用。利用這些相互作用，表面功能化的納米載體可以攜帶特定配體，靶向特定細胞群體，從而提高吸收效率。

常用的配體包括維生素（如葉酸、生物素和硫胺素），這些維生素能夠模擬其在腸細胞中的天然吸收途徑。例如，葉酸常用于靶向腸細胞，通過受體介導的內吞作用被腸細胞吸收。葉酸具有良好的生物相容性，并且對腸細胞上的葉酸受體具有很強的親和力，使其成為口服納米載體靶向的理想配體。

淋巴系統轉運

胃腸道淋巴系統構成了一個復雜的引流網絡，對多肽類藥物的口服吸收具有顯著影響。它通過將液體和蛋白質直接引流至系統循環，繞過肝臟首過代謝。腸道中的淋巴管專門用于吸收飲食中的脂肪，如長鏈脂肪酸、甘油三酯、膽固醇以及其他類似營養物質。乳糜微粒（密度最低的脂蛋白）主要由甘油三酯組成，是該轉運系統中的載體。

經過腸道上皮后，小于10納米的小型親水性藥物分子或小于16-20 kDa的蛋白質主要被運輸至血液毛細血管。相比之下，高度脂溶性藥物可以與脂蛋白結合，通過淋巴系統轉運。然而，大于100納米的顆粒在淋巴轉運中會出現困難，因為它們在組織間隙中的擴散和對流能力有限。

此外，腸道淋巴流速比腸道毛細血管和門靜脈的血流速度慢約500倍。這種較慢的流速導致系統吸收有限，降低了通過淋巴系統吸收的口服多肽類藥物的整體生物利用度。

3. 口服PP藥物的臨床應用

由于PP藥物口服給藥面臨巨大挑戰，只有少數開發成功。部分產品羅列如下。

免疫抑制劑環孢素是一種親脂性環狀多肽，通過自乳化藥物遞送系統（SNEDDS）口服給藥，用于預防器官移植排斥反應以及治療銀屑病和類風濕關節炎等自身免疫性疾病。其疏水性和獨特的分子結構增強了腸道吸收，同時保護其免受酶降解。基于SNEDDS處理的多肽制劑可以增強腸道通透性，并抑制P-gp外排和CYP450代謝。

費林制藥公司（Ferring Pharmaceuticals）于1995年推出了去氨加壓素醋酸鹽（DDVAP?）口服片劑，隨后美國FDA批準了多個仿制藥版本。盡管通過化學修飾（如第一個氨基酸的脫氨基和將第8位的L-精氨酸替換為D-精氨酸）提高了其穩定性，但由于缺乏滲透促進劑，其口服生物利用度仍然極低（約0.1%）。最近，諾和諾德公司開發了Rybelsus?（司美格魯肽），一種GLP-1類似物，于2019年9月獲得FDA批準，基于Eligen? SNAC技術制成口服片劑。該制劑加入了SNAC作為滲透促進劑，以提高吸收率。此外，MYCAPSSA?（奧曲肽）是一種合成生長抑素類似物，于2020年6月獲得FDA批準，采用瞬時滲透增強劑（TPE?）技術。該制劑的腸溶包衣膠囊利用含有辛酸鈉作為滲透促進劑的油性混懸液，暫時打開腸道上皮細胞緊密連接，從而通過細胞途徑實現更高吸收。盡管其口服生物利用度較低（約0.7%），需要的劑量比皮下注射高200多倍，但臨床試驗顯示了療效，使得許多肢端肥大癥患者更傾向于選擇每日兩次的口服方案，而不是每月一次的注射。

除了系統吸收外，一些商業化的多肽產品，如多粘菌素（Colomycin?）、利那洛肽（Linzess?）、萬古霉素（Vancocin?）和酪氨酸（Tyrozets?），在胃腸道局部發揮作用，用于治療不同疾病。如前文所述，多肽藥物在胃腸道中面臨極端條件，包括強酸性pH值、豐富的蛋白酶、黏液層和細胞屏障，這些因素共同導致系統吸收受限。為了克服這些屏障，人們提出了多種臨床前策略，包括胃腸道滲透增強技術（GIPET?）、Peptelligence?、ThioMatrix?和PODTM技術。這些策略主要集中在功能性輔料上，包括腸道吸收增強劑、蛋白酶抑制劑、黏附聚合物和納米載體。這些技術仍處于開發或早期臨床試驗階段，但為多肽藥物的臨床應用提供了新的途徑，如下表所示。