Nature重磅：逆轉阿爾茨海默病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，約占癡呆癥病例的 60%-80%，它會奪走人們的記憶、認知能力和獨立性。癡呆癥發(fā)病前通常有長達十年的輕度認知障礙期，65 歲以上人群中約有 10%受到癡呆癥的影響。

盡管這種疾病無法治愈，但美國 FDA 已批準了兩種抗體療法，旨在清除大腦中特有的 β-淀粉樣蛋白沉積，以減緩病情惡化。然而，這些抗體療法的治療效果有限，而且可能會產生嚴重的腦損傷副作用。因此，迫切需要替代的治療方法。

2025 年 8 月 6 日，哈佛大學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了 題為：Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease 的研究論文。

這項研究在小鼠和人類中證實，大腦中金屬元素鋰的缺乏會導致認知能力下降，與阿爾茨海默病的發(fā)病相關，而鋰補充劑（ 乳清酸鋰 ）可逆轉小鼠的記憶喪失 ， 使大腦恢復到更年輕、更健康的狀態(tài)。這一發(fā)現 為阿爾茨海默的治療帶來了新希望。

在 19 世紀和 20 世紀初，鋰被吹捧為一種能改善情緒的健康補品。20 世紀 70 年代，鋰作為治療雙相情感障礙的金標準療法重新出現。科學家們很快注意到，在雙相情感障礙患者中，服用鋰補充劑的患者大腦衰老速度比未服用的患者更慢。與此同時，流行病學研究顯示，飲用水中含微量鋰元素的地區(qū)，癡呆癥發(fā)病率相對較低。但關于鋰元素對認知衰退影響的臨床試驗，結果喜憂參半。

在這項最新研究中，哈佛大學醫(yī)學院的Bruce Yankner團隊首次證明，鋰這種金屬元素天然存在于大腦中，并在大腦中發(fā)揮著重要的生理作用。

他們進一步發(fā)現，阿爾茨海默病患者大腦受影響區(qū)域的鋰含量低于未受影響區(qū)域。此外，在患有輕度認知障礙（阿爾茨海默病的前期癥狀）的人群中，大腦中的鋰被淀粉樣蛋白斑塊束縛，從而減少了對大腦關鍵功能的供應。隨著病情的發(fā)展，這種鋰缺乏的情況愈發(fā)嚴重。在阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中，鋰也遭遇了類似的命運。

在進一步利用這些小鼠進行的實驗中，研究團隊發(fā)現，大腦中鋰含量不足的小鼠形成的斑塊比鋰含量正常的小鼠要更多。這引發(fā)了惡性循環(huán)，可能代表著阿爾茨海默病的毀滅性發(fā)展進程：大腦中鋰含量越低，形成的淀粉樣蛋白就越多，進而導致大腦中鋰含量更低。

研究團隊將鋰的流失與其他疾病標志物聯系起來，包括 tau 蛋白纏結的積聚以及與阿爾茨海默病相關的基因活性改變。他們還找到了一種可能打破這種有害循環(huán)的方法——

大多數有關鋰的臨床試驗測試的都是碳酸鋰這種形式，該團隊發(fā)現，這種形式的鋰很容易被淀粉樣蛋白斑塊捕獲，但其他形式，例如乳清酸鋰（lithium orotate）則不會。當研究團隊給小鼠服用低劑量的乳清酸鋰，它逆轉了阿爾茨海默病相關的腦損傷，并恢復了小鼠的記憶喪失。而碳酸鋰則沒有同樣的效果，這可能解釋了早期臨床試驗結果的參差不齊的原因。

具體來說，在阿爾茨海默病中，異常的β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中形成淀粉樣斑塊，這些帶負電荷的淀粉樣斑塊會捕獲帶正電的鋰離子（Li+），使其從鄰近的非斑塊組織中流失，這些腦細胞中的鋰缺乏意味著它們無法正常運作，從而導致神經退行性病變和認知能力下降。而乳清酸鋰（lithium orotate）不易形成鋰離子，因此不易被淀粉樣斑塊捕獲，補充乳清酸鋰可防止淀粉樣斑塊的進一步積聚，可能是通過恢復小膠質細胞清除 Aβ 的能力來實現的，并且在阿爾茨海默病和正常衰老的小鼠模型中保護了認知功能的喪失。

重要的是，這項研究沒有發(fā)現鋰相關毒性作用，即使是幾乎整個成年期都在接受鋰補充劑治療的小鼠，這將有助于簡化臨床試驗，并在未來幾年內為阿爾茨海默氏癥患者是否可以用這種金屬補充劑治療提供答案。

此外，研究團隊表示，鋰的潛在益處可能不僅僅局限于阿爾茨海默病，他們發(fā)現，在沒有認知障礙的對照組中，鋰含量最高的人在某些記憶測試中評分更好。因此，患有雙相情感障礙的人，尤其是老年人，使用乳清酸鋰治療可能比碳酸鋰效果更好、更安全。

該研究中的發(fā)現如果在臨床試驗中得到進一步證實，其影響可能會非常深遠。全球有超過 5500 萬人患有癡呆癥，其中大多數患有阿爾茨海默病。而目前已上市的抗淀粉樣蛋白療法只能減緩認知能力的下降，而無法阻止病情發(fā)展，也無法恢復大腦功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x