Nature重磅：逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，約占癡呆癥病例的 60%-80%，它會(huì)奪走人們的記憶、認(rèn)知能力和獨(dú)立性。癡呆癥發(fā)病前通常有長(zhǎng)達(dá)十年的輕度認(rèn)知障礙期，65 歲以上人群中約有 10%受到癡呆癥的影響。

盡管這種疾病無(wú)法治愈，但美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)了兩種抗體療法，旨在清除大腦中特有的 β-淀粉樣蛋白沉積，以減緩病情惡化。然而，這些抗體療法的治療效果有限，而且可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腦損傷副作用。因此，迫切需要替代的治療方法。

2025 年 8 月 6 日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了 題為：Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease 的研究論文。

這項(xiàng)研究在小鼠和人類中證實(shí)，大腦中金屬元素鋰的缺乏會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，與阿爾茨海默病的發(fā)病相關(guān)，而鋰補(bǔ)充劑（ 乳清酸鋰 ）可逆轉(zhuǎn)小鼠的記憶喪失 ， 使大腦恢復(fù)到更年輕、更健康的狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn) 為阿爾茨海默的治療帶來(lái)了新希望。

在 19 世紀(jì)和 20 世紀(jì)初，鋰被吹捧為一種能改善情緒的健康補(bǔ)品。20 世紀(jì) 70 年代，鋰作為治療雙相情感障礙的金標(biāo)準(zhǔn)療法重新出現(xiàn)。科學(xué)家們很快注意到，在雙相情感障礙患者中，服用鋰補(bǔ)充劑的患者大腦衰老速度比未服用的患者更慢。與此同時(shí)，流行病學(xué)研究顯示，飲用水中含微量鋰元素的地區(qū)，癡呆癥發(fā)病率相對(duì)較低。但關(guān)于鋰元素對(duì)認(rèn)知衰退影響的臨床試驗(yàn)，結(jié)果喜憂參半。

在這項(xiàng)最新研究中，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Bruce Yankner團(tuán)隊(duì)首次證明，鋰這種金屬元素天然存在于大腦中，并在大腦中發(fā)揮著重要的生理作用。

他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦受影響區(qū)域的鋰含量低于未受影響區(qū)域。此外，在患有輕度認(rèn)知障礙（阿爾茨海默病的前期癥狀）的人群中，大腦中的鋰被淀粉樣蛋白斑塊束縛，從而減少了對(duì)大腦關(guān)鍵功能的供應(yīng)。隨著病情的發(fā)展，這種鋰缺乏的情況愈發(fā)嚴(yán)重。在阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中，鋰也遭遇了類似的命運(yùn)。

在進(jìn)一步利用這些小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大腦中鋰含量不足的小鼠形成的斑塊比鋰含量正常的小鼠要更多。這引發(fā)了惡性循環(huán)，可能代表著阿爾茨海默病的毀滅性發(fā)展進(jìn)程：大腦中鋰含量越低，形成的淀粉樣蛋白就越多，進(jìn)而導(dǎo)致大腦中鋰含量更低。

研究團(tuán)隊(duì)將鋰的流失與其他疾病標(biāo)志物聯(lián)系起來(lái)，包括 tau 蛋白纏結(jié)的積聚以及與阿爾茨海默病相關(guān)的基因活性改變。他們還找到了一種可能打破這種有害循環(huán)的方法——

大多數(shù)有關(guān)鋰的臨床試驗(yàn)測(cè)試的都是碳酸鋰這種形式，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種形式的鋰很容易被淀粉樣蛋白斑塊捕獲，但其他形式，例如乳清酸鋰（lithium orotate）則不會(huì)。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)給小鼠服用低劑量的乳清酸鋰，它逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病相關(guān)的腦損傷，并恢復(fù)了小鼠的記憶喪失。而碳酸鋰則沒(méi)有同樣的效果，這可能解釋了早期臨床試驗(yàn)結(jié)果的參差不齊的原因。

具體來(lái)說(shuō)，在阿爾茨海默病中，異常的β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中形成淀粉樣斑塊，這些帶負(fù)電荷的淀粉樣斑塊會(huì)捕獲帶正電的鋰離子（Li+），使其從鄰近的非斑塊組織中流失，這些腦細(xì)胞中的鋰缺乏意味著它們無(wú)法正常運(yùn)作，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知能力下降。而乳清酸鋰（lithium orotate）不易形成鋰離子，因此不易被淀粉樣斑塊捕獲，補(bǔ)充乳清酸鋰可防止淀粉樣斑塊的進(jìn)一步積聚，可能是通過(guò)恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞清除 Aβ 的能力來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并且在阿爾茨海默病和正常衰老的小鼠模型中保護(hù)了認(rèn)知功能的喪失。

重要的是，這項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鋰相關(guān)毒性作用，即使是幾乎整個(gè)成年期都在接受鋰補(bǔ)充劑治療的小鼠，這將有助于簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)，并在未來(lái)幾年內(nèi)為阿爾茨海默氏癥患者是否可以用這種金屬補(bǔ)充劑治療提供答案。

此外，研究團(tuán)隊(duì)表示，鋰的潛在益處可能不僅僅局限于阿爾茨海默病，他們發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有認(rèn)知障礙的對(duì)照組中，鋰含量最高的人在某些記憶測(cè)試中評(píng)分更好。因此，患有雙相情感障礙的人，尤其是老年人，使用乳清酸鋰治療可能比碳酸鋰效果更好、更安全。

該研究中的發(fā)現(xiàn)如果在臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步證實(shí)，其影響可能會(huì)非常深遠(yuǎn)。全球有超過(guò) 5500 萬(wàn)人患有癡呆癥，其中大多數(shù)患有阿爾茨海默病。而目前已上市的抗淀粉樣蛋白療法只能減緩認(rèn)知能力的下降，而無(wú)法阻止病情發(fā)展，也無(wú)法恢復(fù)大腦功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x