山東大學(xué)最新Cell論文：孫金鵬/于曉團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn)肥胖治療新靶點(diǎn)，并開發(fā)候選藥物

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

氧化脂質(zhì)（Oxylipins）是維持正常生命活動(dòng)的重要代謝信使分子，而嗅覺受體（Olfactory Receptor，OR）已知對(duì)氣味分子具有低親和性，因此不被視為氧脂質(zhì)受體。

2026 年 1 月 21 日，山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、于曉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)楊吉春教授、東南大學(xué)柴人杰教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院郝勇主任（葛曉燕、程杰、章莉君、郭璐璐、向瑞、陸燕、寧尚磊、王凱宇為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target 的研究論文。

該研究通過創(chuàng)新開發(fā)的“ARIG”技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并鑒定了嗅覺受體Or5v1/Olfr110（人類同源基因 OR5V1）為氧化脂類 12 (S)-HEPE 的高親和力受體，12 (S)-HEPE 通過 Olfr110-Gs–PKA– pATF2–Cpt1α 信號(hào)通路促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化，進(jìn)而改善血糖穩(wěn)態(tài)并減輕肥胖。靶向該受體開發(fā)的小分子激動(dòng)劑HOR1-C59，可產(chǎn)生依賴于 Olfr110 的代謝改善效應(yīng)，該研究為肥胖、糖尿病及脂肪肝等疾病的治療提供了全新靶點(diǎn)和候選藥物。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)“反向 G 蛋白沉淀法鑒定匿名受體”（anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull-down，ARIG）技術(shù)，鑒定出孤兒受體Or5v1/Olfr110是氧化脂質(zhì) 12(S)-羥基二十碳五烯酸（12(S)-HEPE）的受體。

與正常人相比，體重指數(shù)（BMI）升高的肥胖患者的血清中 Or5v1/Olfr110-Gs 信號(hào)通路的激活水平降低。全身性或肝臟特異性敲除 Or5v1/Olfr110 會(huì)損害葡萄糖穩(wěn)態(tài)，即使在 12(S)-HEPE 刺激下仍無法改善。12(S)-HEPE 與 Olfr110 的結(jié)合通過激活Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信號(hào)通路，促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化，從而減輕肥胖。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)基于結(jié)構(gòu)解析開發(fā)了合成激動(dòng)劑HOR1-C59，可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該作用依賴于 Or5v1/Olfr110 的表達(dá)。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了一種高親和力感知氧化脂質(zhì)的嗅覺受體在代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。小分子激動(dòng)劑 HOR1-C59 的有益效果凸顯了靶向嗅覺受體的小分子合成化合物在疾病治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 利用新型 ARIG 方法鑒定出 OLFR110 為氧化脂質(zhì)受體；

• Olfr110 缺陷會(huì)損害葡萄糖代謝并促進(jìn)肥胖；

• 臨床上，肥胖患者中較低的 OLFR110 活性與較高的體重指數(shù)（BMI）相關(guān)；

• 通過合成激動(dòng)劑 HOR1-C59 作用于嗅覺受體可減輕肥胖癥。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01429-1