RISE升板大家談 | 江松福教授：淋巴瘤治療中 CTIT 的發生機制與管理策略

淋巴瘤診療的進步顯著改善了患者生存，但其高度異質性及多樣化治療方案（如強化化療、靶向、免疫及CAR-T細胞療法）常伴隨腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）。CTIT可導致治療中斷、劑量降低及出血風險升高，嚴重影響抗腫瘤療效和患者安全。本期“RISE升板大家談”特邀溫州醫科大學第一附屬醫院血液科江松福教授，圍繞“強效升板，全面護航”主題，深入探討：

• 淋巴瘤患者生存挑戰與CTIT關聯；

• 不同療法（化療、靶向、免疫、CAR-T）致CTIT的機制差異與現狀；

• 基于最新循證（的全程管理策略，重點涵蓋預防（一級/二級）、治療閾值設定及藥物選擇優化（如口服TPO受體激動劑阿伐曲泊帕的療效與便利性優勢）；

• 如何優化CTIT管理，保障淋巴瘤治療的安全性與持續性。

Q:淋巴瘤患者的生存現狀如何？您認為淋巴瘤患者目前面臨的主要挑戰有哪些？

近年來，淋巴瘤的發病率呈現逐年上升的趨勢，這已成為全球公共衛生領域的重要關注點。值得欣慰的是，隨著醫學技術的不斷進步，多數淋巴瘤患者通過規范化的治療和管理，其生存期得到了顯著延長，部分患者甚至有望實現終身治愈 [1] 。然而，淋巴瘤的高度異質性導致其治療策略復雜化，目前世界衛生組織（WHO）分類已識別超過100種淋巴瘤亞型 [2] ，各亞型在治療方案選擇、劑量強度及療程管理等方面存在顯著差異，凸顯了精準化全程管理的重要性。

在淋巴瘤的全程管理中，不良反應的管理尤為關鍵。目前，化療仍是淋巴瘤治療的主要手段，但足量、足療程的強烈化療方案可能導致嚴重的骨髓抑制，其中腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）是常見的不良反應之一。CTIT不僅可能迫使化療藥物劑量降低或治療時間延遲，甚至可能導致治療終止，還可能增加患者的出血風險，從而對患者的生命安全構成威脅[3-5]。

近年來，隨著創新藥物的不斷涌現，淋巴瘤的治療手段得到了極大豐富。靶向治療、免疫治療以及CAR-T細胞療法等新型治療模式顯著提升了淋巴瘤的治療效果。然而，新型治療模式的涌現進一步復雜化了CTIT管理格局，BTK抑制劑（如伊布替尼）可能通過影響CXCL12/CXCR4軸加重血小板減少，PD-1抑制劑可誘導免疫性血小板破壞，CD19 CAR-T治療中，38%-45%患者出現持續性血小板減少[6-8]。這些新型治療模式下CTIT的管理仍面臨諸多挑戰，需要進一步探索和優化，以確保患者在獲得先進治療的同時，能夠有效控制不良反應，提高生活質量。

Q：無論是血液腫瘤還是實體腫瘤，均可以導致CTIT，CTIT在不同血液腫瘤亞型和不同機制療法中存在很大差異，請您結合淋巴瘤治療，談談各種療法CTIT的發生的現狀？？

血液腫瘤CTIT發生率要高于實體腫瘤，血液腫瘤各亞型CTIT的發生率也不盡相同。研究發現，血液腫瘤開始治療后3個月CTIT累計發生率為28.2%，其中，多發性骨髓瘤為37.3%，非霍奇金淋巴瘤為24.4%，其他血液腫瘤為30.0%。

淋巴瘤患者接受化療、免疫療法、造血干移植等治療時均可伴發血小板減少癥，不同治療方案導致CTIT的發生率也不相同。淋巴瘤的一線治療以化療為主，據統計非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化療比例達69%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者化療比例達88%[9]。既往在523例彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者中開展的回顧性研究顯示，227例（43.4%）在化療期間發生血小板減少癥，接受DHAP（地塞米松/阿糖胞苷/順鉑，CTIT發生率92.3%）及ICE（異環磷酰胺/卡鉑/依托泊苷，CTIT發生率89.7%）方案治療的患者中，治療后血小板均值分別降至24.54×10?/L與55.53×10?/L[10]。淋巴瘤化療引起血小板減少的原因主要有兩個方面，一是藥物對巨核細胞生成的抑制及損傷作用導致的血小板生成不足，二是藥物通過免疫機制引發血小板清除增加，如氟達拉濱單藥治療淋巴瘤可導致4.5%的患者出現特發性血小板減少性紫癜（ITP）。值得注意的是，同一化療方案在連續療程中可引發血小板減少癥的進行性加重趨勢，其機制與化療藥物累積劑量導致的持續性骨髓抑制密切相關。

淋巴瘤常用的臨床治療策略是應用足量足療程強烈的聯合免疫化療及化療方案以求腫瘤在短期內得到緩解。新型治療藥物的迭代顯著改善了淋巴瘤患者預后，但聯合治療模式也帶來CTIT加劇的風險。一項針對復發難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的回顧性研究顯示，挽救性化療聯合BTK抑制劑澤布替尼治療組達到最佳總緩解率（ORR）74.1%、中位無進展生存期（PFS）8.1個月，然而全級別CTIT發生率為88.9%（3/4級占66.7%）[11]。上述數據表明，靶向-化療聯合策略雖為后線治療提供有效選擇，但CTIT的高發風險顯著限制治療持續性與患者耐受性。CAR-T誘導CTIT的機制目前仍不十分清楚，可能與患者須接受化療為主的預處理方案治療、骨髓造血儲備不佳、發生細胞因子釋放綜合征（CRS）等有關。

Q：CTIT越來越受到臨床醫生的重視，相關治療循證不斷豐富，請您結合臨床經驗和最新研究，談談如何做好淋巴瘤患者的CTIT管理？

對于CTIT的管理，CSCO《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2024版）》[12]提出了指導性的意見，具體包括預防和治療兩個方面：首先，CTIT預防體系建設是腫瘤支持治療的關鍵環節，針對既往周期已經發生≥3級CTIT患者及高風險人群進行合理、規范的CTIT的二級預防，具有重要的臨床意義。對于接受同步放化療方案、長骨/扁骨區域放療，或應用高骨髓抑制風險藥物（如吉西他濱、鉑類衍生物、阿糖胞苷、蒽環類）的患者，需特別關注基線狀態評估：降幅>40%、或者患者合并低營養狀態、或者合并肝病，可結合臨床實際情況考慮進行一級預防。其次，如果血小板計數<100×109/L且有出血，需要輸注血小板或聯合升板藥物治療；若無出血，但血小板計數<75×109/L時，需要進行升板治療。既往臨床實踐及相關病例報道證明，ITP治療藥物對CAR-T后血小板減少患者有效，并可減少輸血需求和患者負擔。

傳統升板藥物（如rhTPO、白介素-11）雖可及性高，但需注射給藥，難以滿足院外血小板減少管理需求。口服TPO-RA（如阿伐曲泊帕）較傳統血小板輸注具有更優安全性及方便性。相較于艾曲泊帕、海曲泊帕，阿伐曲泊帕分子結構不含酰肼基團，可避免與金屬離子螯合導致的藥效衰減，無需嚴格空腹服用可隨餐使用，顯著提升用藥依從性。一項納入69例CIT患者（實體瘤46例，淋巴瘤23例）的回顧性研究顯示：阿伐曲泊帕組（23例）與rhTPO組（46例）治療第3/5/7天血小板均顯著上升（P<0.05），但阿伐曲泊帕組第7天PLT增幅顯著高于rhTPO組（P<0.05），提示兩者均有效且阿伐曲泊帕升板更優[13]。

參考文獻：

[1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (Version 4.2023).

[2]Alaggio R, et al. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.

[3] Elting LS, et al. Cancer. 2016;122(20):3172-3180.

[4] Lyman GH, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6(1):99-108.

[5] Weycker D, et al. BMC Cancer. 2019;19(1):151.

[6] Jones JA, et al. Blood. 2017;130(Suppl 1):3704.

[7] Jing Y, et al. J Immunother Cancer. 2021;9(7):e002732.

[8] Jain T, et al. Blood Adv. 2023;7(7):1109-1120.

[9]Miller KD, et al. CA Cancer J Clin. 2016 Jul;66(4):271-89.

[10]Lu R, et al. Transl Cancer Res. 2020 Mar;9(3):1640-1651.

[11] Zinzani PL, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

[12]人民衛生出版社(北京). 2024. 20-41.

[13]徐慧,等.中華實用診斷與治療雜志,2022,36(10):1073-1076

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 |李逸玲

審校 | 劉剛