FDA又出手，Catalent?兩次坑慘再生元，新東家Novo正在善后

大冤種再生元：新藥又被拒批。

Catalent現東家Novo：已與FDA保持溝通，將提交一份全面而有力的回應。

FDA：改革大刀落下，史上最嚴監管，飛檢突襲大潮來了。

藥企和CXO：體系化合規建設抓起來，不能翻車。

FDA再查Catalent，波及再生元新藥二次被拒批

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CDMO巨頭Catalent 又出問題了。2023年Catalent 就因灌裝流程缺陷導致再生元藥物Eylea HD上市延遲，2025年再次因制造設施問題導致FDA審查受阻，影響多款產品上市，其中再次包含再生元（Regeneron）一款備受期待的腫瘤新藥Odronextamab。

8月1日，再生元發布季度財報時公布：收到第二封針對Odronextamab的CRL，再次遭到FDA的拒絕，第一次被拒原因是FDA認為該藥確證性研究OLYMPIA-1試驗的入組狀態不盡如人意，后再生元成功改進達到FDA審核要求，但這次的問題出在了第三方生產現場——FDA的理由是其對Catalent Indiana LLC（一家負責Odronextamab灌裝的設施，已被諾和諾德收購）進行了一次非特定于再生元產品的常規現場檢查，并發現了阻礙Odronextamab批準的問題。

值得關注的是，這次檢查的觀察結果也預計將延遲再生元其他正在審理的FDA申請，包括高劑量EYLEA HD（預充式注射器、每四周給藥方案，以及用于治療視網膜靜脈阻塞后黃斑水腫的適應癥）的PDUFA日期。

話說，加上Eylea HD2023年因為Catalent灌裝流程缺陷被推遲上市，這已經是這款銷售正在強勁放量的新藥第二次栽在同一家CDMO質量問題大坑里了，再生元接連被Catalent絆倒，這次也不得不試著換受托服務方了。

在二季度財報電話會議中，再生元透露，本次FDA對Catalent Indiana LLC的現場檢查于7月中旬完成，該工廠此前隸屬于Catalent Inc.，已經被Novo Nordisk A/S收購。現在Novo已與FDA保持溝通，并預計提交一份全面而有力的回應。“根據我們對觀察結果以及Novo擬提交回應的審閱情況，加之我們與所有第三方灌裝商取得的進展，我們預期EYLEA HD的灌裝問題將得到迅速解決。”

據介紹，EYLEA HD在第二季度美國凈產品銷售達到3.93億美元，創歷史新高。未來的產品改進，包括預填充注射器的投用、在已批準適應癥中實現每4周給藥間隔，以及新增視網膜靜脈阻塞（RVO）后黃斑水腫適應癥，預計將進一步釋放EYLEA HD的商業潛力。

Catalent頻繁暴雷，新東家Novo有得頭疼

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去年，諾和控股以?165億美元全現金?收購Catalent全部流通股，企業估值包含債務。每股收購價63.50美元，較Catalent公告前收盤價溢價16.5%。所有監管交割條件已于?2024年12月14日滿足?，交易在當月完成。

此次收購是生物制藥企業罕見的大規模并購CDMO案例，旨在強化供應鏈控制與產能擴張。交易完成后，Catalent退出2025年全球CXO排名，三大工廠整合至諾和諾德生產體系，CDMO業務獨立開展，但因收購后已從紐約證券交易所退市，康泰倫特不再披露經營財報。

圖源：Catalent

根據公開報道，Catalent質量暴雷事件如下：

2022年，由于印第安納州Catalent布盧明頓工廠的生產制造問題，美國悄悄扣留了數百萬Moderna新配制的COVID-19加強針。

2023年FDA從10月31日到11月15日對Catalent位于美國印第安納州布盧明頓的工廠進行了檢查，發現了五項單獨的觀察結果，其中包括Catalent未能徹底審查某些批次產品中無法解釋的差異。

隨后，2024年2月6日，FDA公開該工廠存在質量控制漏洞，并在生產線上發現一種"有害生物"。FDA還表示Catalent在2021年和2022年多次違反美國無菌安全規定，員工未能進行必要的質量檢查。

2025年FDA檢查Catalent Indiana LLC工廠，再生元新藥累計兩次因Catalent合規建設問題被拒批上市。

也正是因為Catalent問題頻出，GLP-1龍頭諾和諾德才被迫出手進行收購，親自下場嚴控生產質量，以確保司美格魯肽供應能夠跟得上快速的需求增長。但如今看來，新東家Novo也還沒很好解決Catalent歷史遺留的質量頑疾，后續還有得頭疼。

FDA史上最嚴監管，藥企與CXO體系化合規建設趕快抓起來

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近年來，由于產品生產環節質量問題被FDA拒絕批準上市的產品并不少見。醫藥魔方歷史報道數據顯示，2023年，FDA共發出36份CRL， 18項與生產缺陷有關，占到總數一半。其中，涉及14款生物藥，8款首次上市新藥。今年FDA首次揭蓋200封CRL，其高頻雷區曝光，CMC問題占50%。

圖源：醫藥魔方

另有數據統計，FDA的CRL將產品進入市場的時間平均推遲14個月，這無疑大大減弱了產品的先發優勢。CRL可能還意味著數千萬甚至上億美元的額外支出和機會成本損失。CRL還會致使上市公司的股價受挫，2023年Eylea HD被發CRL，再生元市值單日蒸發近百億美元。

2023年，ImmunityBio旗下First in Class產品Anktiva被拒絕批準，原因在于第三方生產的CMC問題。消息公布后，ImmunityBio股價受到影響，盤前大跌55%。后歷經調整與重走流程，Anktiva這款First In Class產品才獲批上市，被耽誤了約一年時間。

2024年1月，安斯泰來Claudin18.2單抗zolbetuximab收到了FDA發出的完整回復函（CRL），暫時拒絕批準上市，原因是第三方生產工廠Patheon Biologics LLC存在未解決的生產缺陷。最后到2024年10月18日，該新藥才最終獲FDA批準上市。

2024年6月，默沙東和第一三共的ADC藥物Patritumab Deruxtecan因第三方生產原因被FDA延遲批準，被拒的原因是CDMO的生產設備問題，而這家第三方制造商是某瑞士大型CDMO廠商。

FDA拒批的藥企不少，中國恒瑞醫藥也正在經歷評審賽跑：恒瑞注射用卡瑞利珠單抗在FDA上市申請中兩次被拒，第三次遞交仍然撲朔迷離。

首次上市申請未能達到獲批要求時，FDA指出兩點核心問題就包括：生產場地檢查缺陷，涉及制劑生產流程的合規性，但未具體說明缺陷內容；第二次被拒批，FDA表示相關生產場地檢查需進一步提交答復，盡管未說明具體原因，但與恒瑞醫藥聯合申報“雙艾”療法的韓國HLB公司董事長Jin Yang - gon透露這次CRL指出相關的CMC問題未得到充分解決。

2024年以來，恒瑞醫藥出海美國已遭遇2次退審、1次483公示、1次警告信，恒瑞的合規挑戰為中國藥企敲響警鐘：企業需摒棄“應對檢查”的短期思維，構建以真實可溯數據驅動、風險為本的質量管理體系，正如FDA在警告信中的警示：“CGMP合規不是選擇題，而是藥品安全的生命線”。

藥企想要真正走出去，得把質量合規刻進DNA里，該拆的老墻一磚一瓦重新砌，該立的規矩一條一條焊死。去年7月29日，恒瑞醫藥公告，聘任曾在FDA擔任CMC審評員的徐學健先生為公司副總經理，為CMC合規性(cGMP)專家；隨后的8月21日，恒瑞醫藥再公告，兩位副總經理辭職，其中一位曾負責cGMP質量工作，一位曾負責cGMP生產。這種高管換血，也許這是恒瑞下決心拆老墻、立新規的開始。

圖源：科志康，2024-2025年恒瑞醫藥監管事件時間線

回到FDA，監管改革開啟。今年5月初，FDA正式宣布，全面升級對海外藥廠、食品廠的突擊飛檢制度，不再提前預告的“臨檢突襲”風暴將持續“轟炸”制藥全鏈企業，原料藥、自產藥企、受托CDMO，CRO及相關研發機構無一能夠豁免。FDA新政大招已出，企業將面臨史上最嚴合規考驗，藥企和CXO體系化合規建設趕快抓起來、深入推進到基層，未來才不會翻車。

參考來源：

[1] 新藥說

[2] 科志康

[3] 派得

[4] 醫藥魔方

[5] Fierce pharma

[6] 再生元

[7] 蓋德視界歷史報道

制作策劃

策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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