Cancer Cell：放療+AAV基因療法，高效且安全治療癌癥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

放療（RT）是癌癥治療的基石。約半數實體腫瘤患者會接受放療作為其治療方案的一部分。然而，放射抵抗和腫瘤復發仍然是臨床中面臨的重大挑戰。腫瘤對放療的有效反應受到宿主免疫系統（尤其是 T 細胞應答）的關鍵影響。多項研究強調了腫瘤浸潤性 CD8+ T 細胞與放療誘導的抗腫瘤效應之間的關聯。電離輻射通過造成癌細胞 DNA 損傷和誘導免疫原性細胞死亡，增加了腫瘤抗原的釋放和新抗原的生成，從而拓展了抗原呈遞細胞向 T 細胞呈遞的免疫多肽組。同樣，放療通過 cGAS-STING 通路增加了 I 型干擾素（IFN-I ）的產生，并增強了 MHC-I 類分子的表達。

然而，盡管放療能激活免疫系統對抗腫瘤，但它也誘導了廣泛的免疫抑制因子，包括PD-L1、TGFβ、腺苷以及能募集多種免疫抑制細胞群（例如免疫抑制性巨噬細胞、髓源性抑制細胞和調節性 T 細胞）的趨化因子。此外，放療會誘導血管損傷并加劇慢性缺氧，從而產生新的缺氧區域，這些區域會浸潤具有免疫抑制和促腫瘤作用的巨噬細胞。

因此，我們亟需開發能夠使電離輻射充分激發有效抗腫瘤免疫并增強放療治愈潛力的新方法。

2026 年 3 月 23 日，西班牙納瓦拉大學的研究人員在 Cell 子刊Cancer Cell上發表了題為：Radiotherapy synergizes with an inducible AAV-based immunotherapy platform to program local and systemic antitumor immunity 的研究論文。

該研究將放療與腺相關病毒（AAV）介導的免疫治療相結合，生成一種高度免疫刺激性的腫瘤微環境（TME），從而引發強大的局部和全身抗腫瘤反應，能夠克服常見的免疫逃逸機制。這項研究表明了放療聯合基于 AAV 的免疫基因遞送是一種高效且安全的癌癥治療方法。

放療（RT）能夠激活免疫系統對抗癌癥，但常常由于同時誘導了免疫抑制因子而無法產生有效的抗腫瘤反應。

在這項研究中，研究團隊嘗試通過使用腺相關病毒（AAV）進行免疫基因治療來實現腫瘤輻照與長期抗腫瘤免疫的結合，AAV 具有出色的安全性和長期的轉基因表達能力。盡管其在腫瘤學中的應用因腫瘤轉導效率低下而受到限制，但研究團隊發現，放療會以誘導載體附加體（Vector Episome）上表觀遺傳修飾的方式重編程細胞回路，從而增強 AAV 介導的基因向腫瘤的轉導。這一效應為放療與基于 AAV 的免疫基因治療相結合以治療癌癥提供了極具吸引力的機會。

為了克服這一局限性，研究團隊基于放療通過載體附加體（Vector Episome）的表觀遺傳修飾增強腺相關病毒（AAV）腫瘤轉導這一現象，

研究團隊開發了基于 AAV 的免疫刺激細胞因子遞送平臺。該平臺利用干擾素（IFN）誘導型啟動子實現轉基因在受輻射腫瘤內的空間特異性表達。與組成型表達系統不同，局部遞送可誘導型 IL-12 編碼載體（AAV-iIL12）可實現細胞因子的高效表達且無顯著毒性。

放療聯合 AAV-iIL12 治療，能夠塑造高度免疫刺激性的腫瘤微環境（TME），通過 IFNγ 和 FAS 依賴性機制產生強效的局部和全身抗腫瘤應答，并能克服常見的免疫逃逸機制。這些研究結果表明，放療聯合 AAV 介導的免疫基因遞送，是一種高效安全的癌癥治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00111-X