圍繞GLP-1受體激動(dòng)劑近20年的致癌疑云

2005年，第一款GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽獲批上市，用于治療2型糖尿病。2014年，首個(gè)用于減重適應(yīng)癥的GLP-1受體激動(dòng)劑問世，即利拉魯肽。后續(xù)又上市了多款GLP-1類藥物，如度拉糖肽、阿必魯肽、利司那肽、司美格魯肽及替爾泊肽等。你會(huì)發(fā)現(xiàn)，大部分上市的GLP-1類藥物的標(biāo)簽中都有一個(gè)共同且醒目的黑框警告，如下所示。

什么意思呢？簡言之，這類藥物在臨床相關(guān)劑量下可在嚙齒類動(dòng)物中誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。目前尚不清楚是否會(huì)在人類中引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（包括甲狀腺髓樣癌，MTC）。故，禁用于有MTC個(gè)人史或家族史的患者，以及患有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征2型（MEN2）的患者。值得一提的是，這些黑框警告直至這類產(chǎn)品2025年最新的標(biāo)簽中，依然還在保留，說明風(fēng)險(xiǎn)尚未排除。本來就是用來降降糖，減減重，怎么還把甲狀腺腫瘤給引出來了。雖然如果一定要得一種癌癥，大多數(shù)人估計(jì)會(huì)選甲狀腺這個(gè)懶癌。但從這個(gè)產(chǎn)品的適應(yīng)癥來看，相信你寧愿做個(gè)胖子，也不愿陷入患癌風(fēng)險(xiǎn)。

本文回顧下GLP-1受體激動(dòng)劑致癌風(fēng)險(xiǎn)的由來、機(jī)制，以及藥企和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)的解讀。

首個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑是艾塞那肽（Byetta），致癌風(fēng)險(xiǎn)自然也是從這款產(chǎn)品開始出現(xiàn)端倪的。艾塞那肽開展了2年大鼠和2年小鼠致癌性試驗(yàn)（QD）。2年大鼠致癌性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量給藥組的雌性動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腺瘤（一種良性腫瘤）增加，發(fā)生率為23%，陰性對(duì)照組為5-8%，歷史對(duì)照為0-10%，故該腫瘤的出現(xiàn)確定是給藥相關(guān)的，但經(jīng)生存調(diào)整后，腫瘤數(shù)量的增加無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，高劑量（250μg/kg/d）的暴露量約是人體的130倍，未觀察到效應(yīng)水平（NOEL）約為70μg/kg/d，也有22倍的安全窗口。又考慮到大鼠中僅見良性腫瘤，未見惡性“癌”。這里科普下甲狀腺腫瘤良惡之分，形態(tài)學(xué)上，甲狀腺C細(xì)胞腺瘤與癌非常相似，區(qū)分主要依賴病理學(xué)家對(duì)癌的侵襲性/浸潤性的判斷。腺瘤通常邊界清晰、呈結(jié)節(jié)狀增生，不穿透甲狀腺包膜；癌則會(huì)穿透包膜（可能需要多切片評(píng)估），并可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，常伴隨壞死、有絲分裂率增加和/或纖維發(fā)育異常。盡管惡性癌的臨床關(guān)注度高于良性腺瘤，但在致癌性研究的動(dòng)物甲狀腺組織病理學(xué)中，這兩類腫瘤的區(qū)分并非絕對(duì)明確。

另外，Byetta小鼠中未發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變?cè)黾印９时O(jiān)管機(jī)構(gòu)不認(rèn)為大鼠致癌性研究結(jié)果會(huì)引起人體擔(dān)憂。所以，Byetta 于2005年首次上市的標(biāo)簽中是沒有出現(xiàn)甲狀腺腫瘤相關(guān)的黑框警告的。FDA只是在PMR中，要求企業(yè)利用i3Aperio工具開展流行病學(xué)查詢，比較使用Byetta的患者與使用二甲雙胍的患者胰腺癌、甲狀腺腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。由于企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的認(rèn)知和數(shù)據(jù)比較有限，第一個(gè)吃螃蟹的，似乎并未對(duì)甲狀腺腫瘤給予太多關(guān)注。

再來看第二款GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，2010年在美國獲批上市。利拉魯肽開展了大鼠和小鼠2年給藥的致癌性研究。小鼠中，未觀察到腫瘤的NOAEL為0.2mg/kg/d，該劑量下對(duì)應(yīng)的暴露量與人體使用劑量相當(dāng)。≥1mg/kg/天時(shí)，雌雄小鼠均出現(xiàn)甲狀腺C細(xì)胞腺瘤，雌性小鼠還出現(xiàn)C細(xì)胞腺瘤與癌的合并癥。在0.2mg/kg/天時(shí)，雌雄小鼠均出現(xiàn)局灶性C細(xì)胞增生（一種癌前病變）。在小鼠中，≥0.2mg/kg/d時(shí)血漿降鈣素水平升高，降鈣素可視為C細(xì)胞局灶性增生和腫瘤增多的生物標(biāo)志物。所以，即使0.2mg/kg未見腫瘤，但已經(jīng)出現(xiàn)癌前病變的跡象。大鼠致癌性試驗(yàn)結(jié)果也非常不利，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽呈劑量依賴性誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤或C細(xì)胞癌。所以，毫無疑問，從非臨床研究結(jié)果可以確認(rèn)利拉魯肽是一款非遺傳毒性的致癌物。

那么問題也就來了，利拉魯肽引起的嚙齒類動(dòng)物甲狀腺腫瘤跟人體相關(guān)嗎？申辦方諾和諾德公司提出一種新的作用機(jī)制，認(rèn)為利拉魯肽通過藥物誘導(dǎo)、GLP-1R介導(dǎo)的降鈣素分泌和合成，驅(qū)動(dòng)C細(xì)胞增生并進(jìn)展為腫瘤，并開展了大量機(jī)制研究。認(rèn)為，GLP-1受體存在種屬差異，嚙齒類動(dòng)物C細(xì)胞表面的GLP-1受體高于人類，且人類甲狀腺C細(xì)胞的數(shù)量少于嚙齒類。另外，降鈣素分泌與C細(xì)胞增生有關(guān)，食蟹猴給予利拉魯肽87周，對(duì)血漿降鈣素?zé)o影響，也未見C細(xì)胞增生。食蟹猴各種特征與人體更為接近，利拉魯肽如果有引起甲狀腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，87周的給藥時(shí)間也該出現(xiàn)了。

美國FDA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）的執(zhí)行致癌性評(píng)估委員會(huì)（2008年12月會(huì)議）以及2009年4月為評(píng)估利拉魯肽安全性而召開的咨詢委員會(huì)的大多數(shù)成員均認(rèn)為，尚無充分證據(jù)確定利拉魯肽誘發(fā)的小鼠和大鼠C細(xì)胞腫瘤與人類無關(guān)。FDA言外之意，不排除利拉魯肽有誘發(fā)人體出現(xiàn)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)EMA則認(rèn)為，嚙齒類動(dòng)物中觀察到的C細(xì)胞腫瘤由非遺傳毒性、特異性GLP-1受體介導(dǎo)機(jī)制引起，且嚙齒類對(duì)此機(jī)制尤其敏感。該機(jī)制對(duì)人類的相關(guān)性可能較低，但無法完全排除。

當(dāng)然，F(xiàn)DA和EMA都批準(zhǔn)了這款產(chǎn)品上市，在首次上市的標(biāo)簽和2025年最新的標(biāo)簽中，均有文首提及的黑框警告。在上市后研究中，相比于艾塞那肽，F(xiàn)DA對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的致癌風(fēng)險(xiǎn)明顯開始更加重視，要求利拉魯肽繼續(xù)推進(jìn)如下事宜：1）開展一項(xiàng)為期2年的小鼠研究，旨在確定26周利拉魯肽治療是否會(huì)增加甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的終身風(fēng)險(xiǎn)。研究需包含一個(gè)26周的中期處死組，以評(píng)估治療期結(jié)束時(shí)局灶性C細(xì)胞增生和腫瘤的發(fā)生率；2）開展一項(xiàng)為期13周的小鼠研究，旨在確定利拉魯肽誘導(dǎo)的局灶性C細(xì)胞增生是否依賴于甲狀腺GLP-1受體及RET原癌基因的激活。可通過甲狀腺組織切片的放射自顯影配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，確定有無局灶性C細(xì)胞增生的小鼠中GLP-1受體的定位；同時(shí)需在小鼠甲狀腺組織切片的正常C細(xì)胞和局灶性增生C細(xì)胞中評(píng)估RET激活及下游信號(hào)傳導(dǎo)；3）開展一項(xiàng)為期5年的前瞻性流行病學(xué)研究，利用大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，比較暴露于利拉魯肽注射劑的2型糖尿病患者與未暴露患者的甲狀腺癌發(fā)生率，以及嚴(yán)重低血糖、胰腺炎、超敏反應(yīng)和總體惡性腫瘤的發(fā)生率；4）開展一項(xiàng)至少持續(xù)15年的甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究，系統(tǒng)監(jiān)測(cè)美國甲狀腺髓樣癌的年發(fā)病率，識(shí)別與利拉魯肽注射劑上市相關(guān)的發(fā)病率升高情況；同時(shí)建立甲狀腺髓樣癌發(fā)病率病例登記庫，記錄其與糖尿病及利拉魯肽使用相關(guān)的病史特征。按照FDA出具的時(shí)間表要求，前3項(xiàng)研究已經(jīng)完成，最后1項(xiàng)研究也將于2025年9月15日完成，2026年9月15日提交最終報(bào)告。

利拉魯肽之后還是艾塞那肽，不過是艾塞那肽的長效款，即Bydureon，一周給藥一次，2012年上市。在Bydureon大鼠2年致癌試驗(yàn)中，雌雄動(dòng)物均觀察到甲狀腺C細(xì)胞腫瘤統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。低劑量0.3mg/kg的暴露量與人體穩(wěn)態(tài)AUC相比，大約是2.1倍（雄性）、1.4倍（雌性）。所以，同樣的活性成分，Bydureon在比Byetta更低的暴露量下，出現(xiàn)了更高風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺C細(xì)胞瘤。FDA認(rèn)為出現(xiàn)這種差異的原因與暴露模式有關(guān)，Byetta屬于脈沖式，每天1次，快速發(fā)揮作用，快速清除。Bydureon則屬于持續(xù)性給藥，每周給藥1次，長時(shí)間發(fā)揮作用，比較不同產(chǎn)品致瘤性時(shí)，暴露模式比絕對(duì)暴露量更為重要。Bydureon未開展大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)生機(jī)制的任何研究，僅參考了利拉魯肽的相關(guān)資料。需要注意的是此時(shí)距離Byetta上市已經(jīng)5年多了，企業(yè)已經(jīng)按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求收集了很多上市后流行病學(xué)數(shù)據(jù)。2010年11月提交給EMA的短效艾塞那肽人體流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，使用艾塞那肽的患者與使用二甲雙胍和格列本脲的患者相比，胰腺和甲狀腺腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為1.7（95%置信區(qū)間1.2-2.3），與2009年12月提交給EMA的研究報(bào)告中關(guān)于甲狀腺癌的結(jié)論沖突。好在，臨床觀察到的腫瘤并非C細(xì)胞來源，EMA最終認(rèn)為臨床中甲狀腺腫瘤的發(fā)現(xiàn)不應(yīng)作為非臨床研究結(jié)果具有臨床相關(guān)性的依據(jù)。不過，與早年的短效艾塞那肽不同，這款長效產(chǎn)品在FDA首次批準(zhǔn)上市的標(biāo)簽中是有關(guān)于甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的黑框警告的。而且，F(xiàn)DA留了大量作業(yè)，要求Bydureon上市后繼續(xù)開展：1）一項(xiàng)為期2年的小鼠研究，旨在確定經(jīng)6個(gè)月艾塞那肽注射用混懸液治療后，C細(xì)胞增生的可逆性、增生進(jìn)展為腫瘤的可能性，以及C細(xì)胞上GLP-1受體的表達(dá)情況；2）一項(xiàng)評(píng)估并比較人類、大鼠和小鼠甲狀腺C細(xì)胞上GLP-1受體表達(dá)及密度的研究。研究需納入第一項(xiàng)研究中經(jīng)艾塞那肽注射用混懸液治療6個(gè)月的小鼠組織，以及治療后1.5年恢復(fù)期的小鼠組織；3）一項(xiàng)評(píng)估GLP-1受體對(duì)艾塞那肽誘導(dǎo)的C細(xì)胞增生是否存在依賴性，并研究野生型小鼠與GLP-1受體敲除小鼠中生長調(diào)節(jié)基因表達(dá)的研究；4）一項(xiàng)至少持續(xù)15年的甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究，系統(tǒng)監(jiān)測(cè)美國甲狀腺髓樣癌的年發(fā)病率，識(shí)別與艾塞那肽注射用混懸液上市相關(guān)的發(fā)病率升高情況；同時(shí)建立甲狀腺髓樣癌發(fā)病病例登記庫，記錄其與糖尿病及艾塞那肽注射用混懸液使用相關(guān)的病史特征。

2年之后，也就是2014年，又有兩款GLP-1受體激動(dòng)劑問世，阿必魯肽和度拉糖肽，分別由GSK和禮來開發(fā)，前者采用的白蛋白融合、后者則融合的Fc。阿必魯肽在嚙齒類動(dòng)物中給藥14天就會(huì)出現(xiàn)清除性抗藥抗體（ADA），故未開展大鼠或小鼠2年致癌性試驗(yàn)。不過，阿必魯肽在給藥第7天，雌雄小鼠在給藥24小時(shí)后均觀察到血漿降鈣素水平呈劑量依賴性升高，這表明與其他GLP-1R激動(dòng)劑類似，阿必魯肽在嚙齒類動(dòng)物中具有引發(fā)C細(xì)胞增生和甲狀腺腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。度拉糖肽長周期給藥倒是沒有受ADA影響，與利拉魯肽和艾塞那肽不同的是，度拉糖肽沒有開展大鼠和小鼠2年致癌性試驗(yàn)。隨著技術(shù)的進(jìn)步和數(shù)據(jù)積累，這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，已經(jīng)有轉(zhuǎn)基因小鼠可用。度拉糖肽開展了大鼠2年和轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性研究。大鼠致癌性研究中，大鼠出現(xiàn)非致命性甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，其暴露量≥7倍人類最大推薦劑量（MRHD）。在暴露量達(dá)58倍MRHD時(shí)，大鼠中觀察到C細(xì)胞癌，未發(fā)現(xiàn)胰腺炎癥、壞死、增生或腫瘤。轉(zhuǎn)基因小鼠研究中，在暴露量達(dá)4倍MRHD時(shí)，未觀察到甲狀腺C細(xì)胞病變（炎癥、壞死、增生或腫瘤），也未發(fā)現(xiàn)胰腺相關(guān)異常。整體看，度拉糖肽產(chǎn)生的效應(yīng)與其他已上市長效GLP-1受體激動(dòng)劑（如利拉魯肽、艾塞那肽周制劑）觀察到的效應(yīng)一致。GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物引發(fā)的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類的相關(guān)性尚不明確，直至這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，F(xiàn)DA依然認(rèn)為無法完全排除其對(duì)人類的潛在致癌性。所以，度拉糖肽和阿必魯肽上市標(biāo)簽中分別“喜提”甲狀腺C細(xì)胞腫瘤黑框警告一枚。

2016年上市的另外一款GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽在小鼠和大鼠中開展了為期2年的致癌性研究，給藥劑量為40、200和1000μg/kg，每日兩次。與其他GLP-1受體激動(dòng)劑一致，利司那肽在兩種種屬中均顯示出對(duì)甲狀腺C細(xì)胞的增殖效應(yīng)。賽諾菲開展了多項(xiàng)機(jī)制研究，結(jié)果顯示：大鼠甲狀腺組織中GLP-1受體的表達(dá)量高于人類組織；大鼠C細(xì)胞系中存在GLP-1受體的功能活性，而人類C細(xì)胞系中無此活性；此外，在小鼠中觀察到GLP-1受體介導(dǎo)的降鈣素釋放。其實(shí)這種試驗(yàn)諾和諾德在利拉魯肽身上已經(jīng)開展過。監(jiān)管機(jī)構(gòu)依然認(rèn)為這種差異可能僅為受體表達(dá)數(shù)量上的差異，無法排除在具有特定遺傳易感性的個(gè)體中，該效應(yīng)可能具有臨床相關(guān)性。因此，針對(duì)其他GLP-1受體激動(dòng)劑的評(píng)估結(jié)論同樣適用于利司那肽。即嚙齒類動(dòng)物中觀察到的C細(xì)胞腫瘤由非遺傳毒性、特異性GLP-1受體介導(dǎo)機(jī)制引起，且嚙齒類對(duì)此機(jī)制尤其敏感。該機(jī)制對(duì)人類的相關(guān)性可能較低，但無法完全排除。與另一款“利字輩”產(chǎn)品利拉魯肽結(jié)論如出一轍。

2017年，諾和諾德另外一款更長效GLP-1受體激動(dòng)劑，明星藥物司美格魯肽上市。在小鼠和大鼠的2年致癌性研究中，所有劑量組均觀察到甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和癌，甚至在暴露量小于人體MRHD情況下。這一結(jié)果符合預(yù)期，與其他GLP-1受體激動(dòng)劑的表現(xiàn)一致，可視為該類藥物的特定效應(yīng)。機(jī)制研究顯示，在甲狀腺C細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系中測(cè)試GLP-1受體的激活情況，并與GLP-1、艾塞那肽和利拉魯肽比較。結(jié)果顯示，司美格魯肽激活該受體的能力與利拉魯肽相近，但弱于GLP-1和艾塞那肽。另外，單次給予1mg/kg司美格魯肽，注射后12小時(shí)和24小時(shí)的血漿降鈣素水平也會(huì)升高。血漿降鈣素濃度升高被視為甲狀腺C細(xì)胞上GLP-1受體激活增強(qiáng)的標(biāo)志物，長期激活會(huì)導(dǎo)致降鈣素合成上調(diào)，進(jìn)而引發(fā)C細(xì)胞增殖和腫瘤形成。總而言之，言而總之，監(jiān)管機(jī)構(gòu)最終給出的結(jié)論與之前一致，不排除人體致癌風(fēng)險(xiǎn)。不過，這個(gè)時(shí)候FDA已經(jīng)懶得再讓企業(yè)繼續(xù)開展機(jī)制研究了，這么多年，也沒研究個(gè)明白。還是老老實(shí)實(shí)收集上市后數(shù)據(jù)吧，開展至少持續(xù)15年的甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究。從這些長期臨床數(shù)據(jù)中找規(guī)律，看下非臨床發(fā)現(xiàn)的致癌結(jié)果究竟有沒有臨床相關(guān)性。

再看下最后一款GLP-1受體激動(dòng)劑。2022年，禮來開發(fā)的GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑替爾泊肽上市。替爾泊肽開展了2年大鼠和6個(gè)月轉(zhuǎn)基因小鼠的致癌性研究。在小鼠短期致癌性研究中，當(dāng)暴露量為預(yù)期臨床暴露量的12倍時(shí)，替爾泊肽未顯示致癌性。在大鼠長期研究中，當(dāng)暴露量與臨床暴露量相當(dāng)（安全邊際≈1倍）時(shí)，替爾泊肽導(dǎo)致所有劑量組的C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加；高劑量組的C細(xì)胞癌發(fā)生率增加。當(dāng)然，這種C細(xì)胞增生/腫瘤發(fā)生率增加在其他GLP-1受體激動(dòng)劑（如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽）中也有發(fā)現(xiàn)，推測(cè)具有嚙齒類特異性。但與“純GLP-1受體激動(dòng)劑”不同，替爾泊肽會(huì)導(dǎo)致人類血清降鈣素升高，因此無法排除其對(duì)人類的潛在相關(guān)性。替爾泊肽同樣喜提上市后15年甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究。所以，直到2022年，關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑引起的嚙齒類動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤到底有沒有人體相關(guān)性，人體長時(shí)間注射這類產(chǎn)品到底會(huì)不會(huì)有致癌風(fēng)險(xiǎn)，還是沒有確切結(jié)論，依然一片疑云。所以，大部分GLP-1受體激動(dòng)劑2025年最新標(biāo)簽中依然保留著致癌風(fēng)險(xiǎn)提示的黑框警告。

按理說，GLP-1受體激動(dòng)劑都用了那么多年了，2型糖尿病和肥胖又是很大的人群，應(yīng)該有很多臨床回顧性分析和確鑿的結(jié)論了吧。實(shí)際情況是，公開的臨床數(shù)據(jù)互相矛盾，有的認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑可能與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高存在關(guān)聯(lián)，且風(fēng)險(xiǎn)隨用藥時(shí)間延長（1-3 年及更久）呈上升趨勢(shì)。與接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）抑制劑單藥治療的患者相比，使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療的 2 型糖尿病患者出現(xiàn)甲狀腺增生和甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。更多研究認(rèn)為 GLP-1受體激動(dòng)劑的使用可能與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)（Lin et al. Biomarker Research,2025）。這些研究結(jié)果的異質(zhì)性可能源于研究設(shè)計(jì)、人群特征和所用藥物制劑類型的差異。

最后

致癌疑云圍繞GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)快20年了。毫無疑問，嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤或者癌是GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)的，只不過人體C細(xì)胞表面的GLP-1受體表達(dá)量低于大小鼠，風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低。只能說，好在是甲狀腺腫瘤，好在即使有，發(fā)生率也很低。不過，從時(shí)間推算，利拉魯肽按照FDA要求開展的上市后15年甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究將于近期完成，估計(jì)能有結(jié)論。現(xiàn)階段，對(duì)于有MTC個(gè)人史或家族史的患者，以及患有MEN2的患者，依然是高風(fēng)險(xiǎn)，臨床禁用。

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