撼動363的大藥，二哥太超前了

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

自從信達生物的 PD-1/IL-2雙特異性融合蛋白 IBI-363驗證了初步成藥性后，市場對于 激活免疫細(xì)胞及增強自身的免疫力抗腫瘤的藥物開發(fā)方向熱度急劇升溫。

除了IL-2之外，IL-12、IL-15也進入市場視野，三者均能夠顯著激活和促進NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8? T細(xì)胞）的增殖與功能，而這些細(xì)胞正好是殺傷腫瘤的主力軍。

本文重點關(guān)注IL-12，和IL-2一樣，未經(jīng)修飾的 IL-12具有嚴(yán)重的全身毒性，目前看下來通過遮蔽技術(shù)修飾的 IL-12、與PD-1靶點聯(lián)合組成雙特異性融合蛋白或改為瘤內(nèi)注射的溶瘤病毒能夠解決其安全性問題，促使其有望成為強效的 癌癥免疫治療劑理想靶點。

9月9日， Xilio Therapeutics公布了旗下腫瘤激活型IL-12管線XTX301的積極結(jié)果（針對晚期實體瘤患者1/2期研究），在2例晚期實體腫瘤患者出現(xiàn)PR（一次已確認(rèn)，一次未確認(rèn)），而在劑量水平高達RP2D時患者耐受性良好，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為1級或2級。

另外， 今年5月Imunon的IL-12基因療法IMNN-001也在一項針對晚期卵巢癌患者二期研究中取得積極結(jié)果，該療法通過獨有的遞送平臺將帶有IL-12的DNA質(zhì)粒遞送至腹膜腔，從而在目標(biāo)部位局部表達IL-12，激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞，達到殺傷腫瘤的效果；在該研究中，接受IMNN-001聯(lián)合治療組的患者相比對照組mFS增加了11.7個月、mOS增加了13個月。

IL-12的成藥潛力，逐步顯現(xiàn)。

01

IL-12靶點的功能性

IL-12（白細(xì)胞介素-12）是一種由抗原提呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）分泌的異二聚體細(xì)胞因子，其由p35和p40兩個亞基組成，能夠促進Th1細(xì)胞的分化，增強細(xì)胞免疫應(yīng)答，特別是在抗病毒和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，尤其在促進Th1型免疫應(yīng)答和抗腫瘤免疫中至關(guān)重要。

（IL-12家族）

IL-12的核心功能主要有幾個：1）促進Th1細(xì)胞分化 - 通過STAT4信號通路，驅(qū)動初始CD4+T細(xì)胞向Th1方向分化，抑制Th2/Th17路徑；2）增強細(xì)胞毒性 - 激活NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，提升其殺傷能力，促進干擾素-γ（IFN-γ）分泌；3）抗腫瘤免疫 - 激活Th1和CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞），在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出強效抗腫瘤活性；4）抗感染免疫 - 在抗胞內(nèi)病原體中起關(guān)鍵作用；

在抗腫瘤領(lǐng)域，IL-12擁有強大的免疫激活能力，強力促進T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與活化，并刺激它們產(chǎn)生IFN-γ（可激活巨噬細(xì)胞，增強吞噬和殺傷能力），能通過多級聯(lián)動重塑腫瘤微環(huán)境（TME）。另外，盡管IL-12誘導(dǎo)的IFN-γ可能會上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達，但聯(lián)合使用PD-1/L1抑制劑和開發(fā)雙特異性抗體/融合蛋白有望實現(xiàn)協(xié)同增強抗腫瘤效果。

基于IL-12強大的免疫激活能力，研發(fā)者也探索不同的路徑在發(fā)揮其抗腫瘤功能的同時盡最大限度規(guī)避其全身毒性問題：

1）通過前藥技術(shù)（遮蔽技術(shù)）避免在血液循環(huán)中觸發(fā)毒副作用，直到在腫瘤微環(huán)境釋放活性IL-12，激活Th1免疫應(yīng)答；

2）與PD-(L)1靶點組合形成雙抗或融合蛋白，減弱IL-12活性，利用PD-(L)1靶點精準(zhǔn)導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞的同時降低IL-12的毒性；

3）基因療法，通過不同的遞送系統(tǒng)（LNP、病毒或外泌體等）遞送IL-12編碼基因，在目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)翻譯為活性IL-12蛋白，從而實現(xiàn)殺傷腫瘤并避免傳統(tǒng)的IL-12分子在血液循環(huán)中的毒性問題；

02

海外的一些領(lǐng)先開發(fā)者

關(guān)于IL-12新型療法的開發(fā)，海外的Biotech是領(lǐng)先的，同時也給了國內(nèi)開發(fā)者不同的思路。

先說前面提到Imunon公司的IL-12基因療法IMNN-001，其由專有的TheraPlas平臺技術(shù)開發(fā)的IL-12 DNA質(zhì)粒載體，包裹在納米顆粒遞送系統(tǒng)中，能夠在細(xì)胞轉(zhuǎn)染后持續(xù)、局部分泌IL-12蛋白。

基于目標(biāo)適應(yīng)癥卵巢癌的特征，公司在給藥層面是有“巧思”的，它并不是使用傳統(tǒng)的靜脈注射，而是采用的腹腔內(nèi)給藥。卵巢癌的腫瘤微環(huán)境主要集中在腹腔，局部精準(zhǔn)注射有助于最大化免疫激活效率，同時避免全身毒性。

為此，公司特別設(shè)計了“PEG（聚乙二醇）-PEI（聚乙烯亞胺）-Chol（膽固醇）”腹腔內(nèi)給藥系統(tǒng)，PEG作用是改善體內(nèi)穩(wěn)定性（實現(xiàn)每周一次給藥），PEI能夠通過將DNA壓縮成納米顆粒并幫助DNA逃避內(nèi)吞體的降解，膽固醇則是有助于細(xì)胞膜攝取。

分子結(jié)構(gòu)和給藥方式的雙重設(shè)計，也促使IMNN-001在二期研究取得成功。

同樣前面提到的Xilio Therapeutics，其代表性管線XTX301是一種IL-12融合蛋白，設(shè)計同樣具備自己的特色。

XTX301由IL-12異源二聚體、N端掩蔽多肽、蛋白酶敏感接頭和半衰期延長結(jié)構(gòu)域組成，在非活性狀態(tài)下該分子靜脈給藥血漿半衰期可達14個小時，這時N端掩蔽多肽發(fā)揮作用利用空間位阻阻斷IL-12在血液循環(huán)中與受體的結(jié)合；進入腫瘤微環(huán)境（TME）后，TME中失調(diào)活性的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）切割蛋白酶敏感接頭，并且遮蔽多肽和半衰期延長結(jié)構(gòu)域一起脫落，活性IL-12半衰期縮短至<2 h，從而兼顧系統(tǒng)安全性與局部藥效。

Xilio獨特的設(shè)計，在XTX301的前瞻性少量數(shù)據(jù)得到一定驗證，包括觀察到2例患者PR，以及RP2D劑量大多數(shù)患者不良反應(yīng)為1級或2級，耐受性良好。公司另一款核心管線，Vilastobart（CTLA-4前藥）也在冷腫瘤轉(zhuǎn)移性MSS結(jié)直腸癌觀察到了不俗的響應(yīng)率。

海外的這些Biotech先行者雖然為后來者打了個樣，可Imunon、Xilio兩家公司的市值仍然屬于“微盤股”的范疇，證明市場或許認(rèn)為這些公司技術(shù)成熟度不足或者存在取巧嫌疑，又或者希望看到更多大樣本量的數(shù)據(jù)。

03

國內(nèi)也在沖刺

皮球又踢回到國內(nèi)，有哪些Biotech在IL-12靶點上做出了一些創(chuàng)新？

關(guān)注度最高的莫過于信達生物的anti-PD1/IL12融合蛋白IBI-3026，其在今年8月初獲得了CDE的臨床批件。

信達生物的IBI-3026同樣有巧思，其一部分采用了雙價的高親和力PD-1，另一部分采用了效力減弱的IL-12變體（突變降低活性）。這樣獨特的設(shè)計好處在于，臨床前數(shù)據(jù)顯示：IBI-3026被弱化到在沒有PD1分子幫助的情況下基本不結(jié)合IL-12受體，保證全身給藥的安全性；同時，IBI3026可以有效地富集到PD-1+T細(xì)胞中，在TME中IL-12可以借助PD-1順勢激活T細(xì)胞，以在腫瘤微環(huán)境中實現(xiàn)最大化的IL-12激活。

IBI-3026后續(xù)的人體臨床數(shù)據(jù)值得關(guān)注，其潛力或許不弱與IBI-363。

溶瘤病毒Biotech亦諾微的思路也非常清奇，MVR-T3011是亦諾微在1型單純皰疹病毒（HSV-1） 的基礎(chǔ)上進行基因改造而成的溶瘤病毒，特殊的工程化改造確保了病毒能選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡。

另外，MVR-T3011的基因組中分別整合了整合了IL-12的基因、抗PD-1單鏈抗體（scFv） 的基因，這意味著病毒能在腫瘤局部感染細(xì)胞，MVR-T3011在細(xì)胞內(nèi)成為一個“原位工程”，一方面發(fā)揮IL-12功能促進T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與活化，另一方面直接生產(chǎn)PD-1抗體并分泌到腫瘤微環(huán)境中。

值得注意的是，MVR-T3011不受傳統(tǒng)溶瘤病毒“瘤內(nèi)注射”的限制，其也可以靜脈給藥，治療那些瘤內(nèi)注射無法觸及的轉(zhuǎn)移病灶。MVR-T3011在國內(nèi)20名三線頭頸癌患者（治療含鉑化療及PD-1均無效）的早期療效探索數(shù)據(jù)顯示：患者整體CR率為20%，DCR控制率為65% 。

信達生物、亦諾微之外，國內(nèi)還有更多研發(fā)參與者在在IL-12藥物改造領(lǐng)域各出奇招，比如嘉晨西海LNP封裝的自復(fù)制RNA（srRNA）藥物，再比如奧賽康的遮蔽技術(shù)目前應(yīng)用在各類細(xì)胞因子靶點身上（奧賽康曾將細(xì)胞因子改造平臺的部分專利授權(quán)給Xilio）。

結(jié)語：信達生物IBI-363的初步驗證，向市場打開了一條思路，便是利用細(xì)胞因子靶點激活和促進人體自身免疫系統(tǒng)抗腫瘤的策略是能夠達到高效低毒效果的，而繼IL-2之后，或許同樣強效激活的免疫系統(tǒng)的IL-12，也能出現(xiàn)一款大藥。

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