《European Heart Journal》發文挑戰指南：心梗后都應使用β受體阻滯劑嗎？

2025年8月30日，《European Heart Journal》（IF=35.6）發表了一篇文章，就REBOOT試驗數據對指南推薦提出了質疑，分析顯示，女性心梗患者接受β受體阻滯劑治療或存在潛在危害，尤其是左心室射血分數保留及接受較高劑量的患者，男性患者中沒有觀察到該效應。

原文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf673/8243876

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研究背景

歐洲心臟病學會（ESC）及美國急性冠脈綜合征（ACS）管理指南均推薦心梗后使用β受體阻滯劑，無論左心室射血分數（LVEF）水平如何（分別為IIa類推薦、I類推薦）。這些建議未對女性和男性進行差異化推薦。但大量證據表明，β受體阻滯劑在女性和男性中存在顯著的藥代動力學與藥效學差異，女性發生ACS后長期預后可能劣于男性。

REBOOT是最大規模的評估急性心梗后LVEF > 40%患者使用β受體阻滯劑療效的隨機試驗，本研究探索其性別差異。

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研究方法

REBOOT試驗（NCT03596385）是一項實用性、多中心、前瞻性、隨機、開放標簽、終點盲法研究。

納入標準：因ST段抬高型心梗或非ST段抬高型心梗入院，期間接受有創管理（冠狀動脈造影），且出院前LVEF＞40%。

排除標準：有心衰病史、入院期間Killip≥II級、存在β受體阻滯劑絕對禁忌癥或經醫師認定需β受體阻滯劑的其他情況。

符合標準的患者出院時（心梗后平均3.8±2.6天）被隨機分配至β受體阻滯劑治療組或未接受β受體阻滯劑治療組。

共8438例患者被納入意向治療分析，構成本研究人群。樣本量估算基于總體人群的主要假設檢驗，未預先設定性別特異性假設檢驗的樣本量。

研究結局

主要復合結局包括全因死亡率、非致死性再梗死或心衰住院。次要結局包括主要結局的各單獨組分、心源性死亡以及惡性室性心律失常（持續性室性心動過速、心室顫動或心臟驟停復蘇）。卒中住院是關鍵的三級安全性結局。

統計分析

按性別分組的基線臨床特征差異采用頻數（%）描述，分類數據比較使用χ2檢驗；連續變量以均值±標準差或中位數（四分位數）表示，根據數據分布特性選用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行比較。

按性別和治療組別分別計算各結局事件的發病率。采用Kaplan-Meier曲線描述事件的首次發生時間，并進行性別亞組比較。通過Cox比例風險模型分析心血管結局與性別的關聯，估計各結局的風險比（HR）。

使用單因素和多因素Cox回歸模型分析性別與治療組別對主要及次要結局的交互作用。基于REBOOT數據建立的風險模型，多變量模型調整了以下協變量：年齡、既往心梗史、血紅蛋白水平、口服抗凝治療、既往卒中史、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、外周動脈疾病及估算腎小球濾過率。

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研究結果

在8438例患者中，其中女性1627例，816例接受β受體阻滯劑治療。與男性相比，女性患者年齡更大，合并癥更多，且接受的指南指導性治療更少。

主要復合結局

女性主要復合結局事件發生率高于男性：25.8/1000患者年 vs 21.2/1000患者年，未調整HR 1.21，95% CI 1.00–1.46；P=0.04。與未接受β受體阻滯劑治療相比，接受治療的女性主要復合結局事件發生率更高：30.4/1000患者年 vs 21.0/1000患者年，HR 1.45，95% CI 1.04–2.03。相反，男性患者中兩組事件發生率無顯著差異。交互作用檢驗提示治療效果存在性別差異（P=0.026）。

圖.Kaplan-Meier曲線：首次發生主要復合結局。A.女性B.男性。

次要結局

與未接受β受體阻滯劑治療相比，接受治療的女性死亡率顯著更高：16.3/1000患者年 vs 8.6/1000患者年，HR 1.90，95% CI 1.16–3.12。但男性死亡率無顯著差異。交互作用檢驗表明治療效果存在性別差異（P=0.007）。治療對全因死亡影響的性別差異主要源于心源性死亡率（交互作用P=0.048）。其他次要結局的治療效果未見顯著性別差異。

圖. Kaplan-Meier曲線：不同治療組的全因死亡。A.女性B.男性。

亞組分析

在女性患者主要結局的發生上，接受β受體阻滯劑治療具有負面效應，該效應在所有關鍵預設亞組中均保持一致。

圖.女性患者主要結局亞組分析

LVEF輕度降低患者使用β受體阻滯劑

LVEF輕度降低的男性和女性患者接受β受體阻滯劑均未顯示主要結局獲益，但LVEF保留患者顯示出性別差異（交互作用P值 = 0.030），接受治療的女性發生結局事件的風險更高，男性未觀察到這種影響。

β受體阻滯劑劑量的影響

女性患者中，與未接受β受體阻滯劑治療相比，接受低于中位劑量治療的患者主要結局事件發生率為27.4/1000患者年，HR1.31，95% CI 0.91-1.87；接受高于中位劑量治療的患者為54.2/1000患者年，HR2.58，95% CI 1.52-4.39。男性患者中未觀察到這種差異。交互作用檢驗表明治療效果存在顯著的性別差異（P=0.045）。

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研究評估了β受體阻滯劑治療對全因死亡率、非致死性再梗死或心衰住院等事件的影響的性別差異。主要發現包括：女性心血管風險更高（年齡更大、合并癥更多、更常見），差異顯著但數值絕對差異較小；女性非阻塞性冠脈心梗發生率更高，血運重建率更低；女性指南指導的二級預防治療的處方率和心臟康復參與率較低；在中位隨訪3.7年中，女性主要結局發生率比男性高21%；β受體阻滯劑治療存在顯著的性別交互作用，接受治療的女性主要結局風險增加45%（絕對風險增加0.9%/年），主要原因為全因死亡率上升，這種風險在多重調整和亞組分析中保持一致；這種治療的潛在危害集中在LVEF保留和接受高劑量β受體阻滯劑的女性中。

研究局限性

• 試驗采用開放標簽設計，但終點盲法進行了彌補。

• 鑒于試驗的實用性設計，未使用安慰劑對照。

• 亞組分析中的顯著發現可能存在偶然性。

• 按照預先設定的統計分析計劃，未對多重性進行調整。

• 不能完全排除殘留混雜因素的可能性。

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研究結論

研究觀察到接受β受體阻滯劑治療的女性患者，全因死亡、心梗或心衰住院的復合結局絕對風險每年增加約0.9%。結論屬于假設生成性質，但β受體阻滯劑的不利影響似乎集中于LVEF保留和接受較高劑量治療的女性患者群體。需通過現有數據的進一步分析及新前瞻性研究來驗證這些關聯。

參考文獻：European Heart Journal, 2025;, ehaf673, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf673

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