中藥1區: 成都中醫藥大學揭示中藥復方升陷湯對急性高原性心肌損傷抑制作用及機制

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導讀

背景

心臟是對急性低氣壓缺氧暴露最為敏感的器官，急性高原低氧心肌損傷（AHMI）通常發生在從平原地區快速進入高海拔地區的人群中。針對AHMI的有效干預策略備受關注，其中升陷湯 （SXD）作為一種潛在的治療藥物引起了研究興趣，但其作用機制尚不明確。

研究目的

本研究旨在探索SXD在改善AHMI中的有效成分、潛在靶點及其調控機制。

研究設計

本研究創新性地采用了網絡藥理學、轉錄組學、蛋白質組學、分子對接及分子生物學等多學科聯合策略，分析升陷湯（SXD）在改善AHMI中的作用靶點和機制通路。采用超高效液相色譜/Q Exactive HFX質譜聯用技術（UHPLC-QE-MS）和網絡藥理學方法鑒定活性成分并分析其功能。在此基礎上，整合轉錄組學和蛋白質組學技術，進一步探究并驗證基因和蛋白水平上的作用機制。此外，構建了包含5味中藥、13種活性成分、146個靶點和20條信號通路的“藥材-成分-靶點-通路”（HCTP）網絡進行探索和分析。利用分子對接技術深入研究篩選成分與靶點之間的結合活性。最后，應用分子生物學技術重新確認涉及的靶點和機制。

研究結果

升陷湯（SXD）有效降低了心臟的異常電活動，抑制了多種心肌酶、肌鈣蛋白和炎癥因子釋放入血。網絡藥理學、轉錄組學和蛋白質組學研究揭示炎癥反應在升陷湯 （SXD）對AHMI的作用中具有重要意義。網絡藥理學、轉錄組學和蛋白質組學的聯合分析構建了HCTP網絡，闡明了升陷湯 （SXD）對AHMI的作用機制，進一步分析表明升陷湯 （SXD）通過調控IL-17、MAPK/ERK和Ras信號通路來緩解AHMI。

研究結論

升陷湯（SXD）對急性高原低氧心肌損傷（AHMI）的積極效應是通過調控炎癥相關通路（IL-17、MAPK/ERK和Ras信號通路）、抑制炎癥因子釋放以及調節炎癥反應實現的。

亮點：

1、本研究創新性地采用網絡藥理學、轉錄組學、蛋白質組學、分子對接及分子生物學等多學科聯合策略，對升陷湯（SXD）的成分、作用靶點及作用機制進行了深入分析。

2、初步闡明了升陷湯 （SXD）對阿霉素誘導的心肌損傷（AHMI）的成分、作用靶點及作用機制。

3、構建了包含5味中藥、13種活性成分、146個靶點及20條信號通路的升陷湯 （SXD）治療阿霉素誘導的心肌損傷（AHMI）的“藥材-成分-靶點-通路”網絡。

4、首次揭示炎癥反應及炎癥相關信號通路（如IL-17、MAPK/ERK和Ras信號通路）在升陷湯 （SXD）對阿霉素誘導的心肌損傷（AHMI）的治療作用中具有重要意義。

論文ID

原名：The exploration of the effect and mechanism of Shengxian decoction inhibiting acute high-altitude myocardial injury

譯名：探討升陷湯對急性高原性心肌損傷抑制作用的效果及機制

期刊：Phytomedicine

IF：8.3

發表時間：2025.5

通訊作者：陳芷涵、王一童、唐健元

通訊作者單位：成都中醫藥大學

實驗設計

實驗結果

1 SXD對AHMI的抑制作用

升陷湯（SXD）是一種傳統中藥復方，由5味中藥組成，分別是黃芪（Astragalus Propinquus）、升麻（Cimicifugae Rhizome）、桔梗（Platycodon Grandifloras）、柴胡（Radix Bupleuri）和知母（Anemarrhenae Rhizoma）（圖2A）。心電圖（ECG）、心肌酶譜和肌鈣蛋白的檢測結果表明，升陷湯（SXD）在抑制急性高原低氧心肌損傷（AHMI）方面具有顯著效果（圖2B-E）。值得注意的是，僅升陷湯高劑量組（SXD-H）在上述指標中表現出顯著的積極結果。進一步的Spearman相關性分析結果顯示，除心率（HR）外，升陷湯的劑量與校正后的QT間期（QTc）、QRS波群時限、T波面積、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌鈣蛋白T（cTnT）和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）之間存在相關性（表S1）。上述結果表明，升陷湯劑量為14.04 g/kg時，處于最佳治療范圍，因此后續實驗均采用該劑量。

圖1.動物分組示意圖。本研究中，將大鼠隨機分配至空白、SXD、AHMI、SXD-l、SXD-M、SXD-H、Dex、SR0987、SR0987-SXD、KRA533、KRA533-SXD組。該圖由Figdraw繪制。

圖2. 升陷湯 （SXD）的組成及其作用。（A）升陷湯 （SXD）的中藥材組成（黃芪、升麻、桔梗、柴胡和知母）。（B）通過四通道獸用心電圖系統獲取心電圖（ECG）。（C）使用LabScribe心電圖分析軟件分析心率（HR）、校正后的QT間期（QTc）、QRS波群時限和T波面積（每組n=6）。（D）通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的含量（每組n=6）。（E）通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清中肌鈣蛋白T（cTnT）和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）的含量（每組n=6）。#p< 0.05與空白組相比，*p< 0.05與急性高原低氧心肌損傷（AHMI）組相比。

2 UHPLC-QE-MS與網絡藥理學分析SXD在AHMI中的作用

采用超高效液相色譜-質譜聯用（UHPLC-QE-MS）分析技術，共鑒定出升陷湯（SXD）中的83種化學成分（表S2、圖3A、B）。隨后，從DrugBank和Uniprot數據庫中篩選出109個潛在靶點，并構建升陷湯成分-靶點網絡（CCS），直觀呈現升陷湯成分與靶點之間的復雜關聯（圖3C）。該網絡顯示，槲皮素、棕櫚酸、α-亞麻酸和腺嘌呤是升陷湯中與靶點關聯數量排名前四的成分。從GeneCards數據庫中識別出451個與AHMI相關的靶點（表S3），并將升陷湯與AHMI的靶點進行整合（圖3D-F）。蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡表明，PPARG蛋白在該網絡中與69%的蛋白質存在相互作用，是網絡中相互作用蛋白數量最多的節點，涉及CEBPB、ESR1、PPARD、HSP90AA1、PPARA、ESR2、ADORA1、SHBG、ACHE等蛋白（見圖3F）。為闡明合并基因的生物分子功能，進行了KEGG通路富集分析和GO基因功能富集分析。KEGG富集分析結果顯示，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路、雌激素信號通路和胞葬作用（p< 0.05且富集倍數>14）是與合并基因密切相關的主要通路（圖3G、表S4）。GO富集分析發現共有59個顯著富集的GO條目（p< 0.05，表S5），其中排名前10的條目在圖3H中展示，包括脂質代謝和激素相關信號通路。GO富集分析結果進一步證實，升陷湯可通過調節雌激素來改善AHMI。

圖3. SXD對AHMI的UHPLC-QE-MS和網絡藥理學分析。（A）正離子模式下的TIC色譜圖（1：腺嘌呤；2：升麻酮醇-3-O-L-阿拉伯糖苷；3：柴胡皂苷B2；4：美迪紫檀苷；5：甜菜堿；6：芒柄花素；7：膽堿；8：西菱皂甙A；9：腺苷；10：α-亞麻酸）。（B）負離子模式下的TIC色譜圖（1：秦皮素；2：棕櫚酸；3：知母皂苷A-Ⅲ；4：柴胡皂苷B1；5：芒果苷；6：新芒果苷；7：毛蕊異黃酮；8：異鼠李素；9：蔗糖；10：異甘草素）。（C）SXD成分與靶點之間復雜關聯的CCS網絡。（D）CCS靶點的PPI網絡。（E）AHMI靶點的PPI網絡。（F）SXD對AHMI的候選靶點。（G）候選靶點的KEGG富集分析。（H）候選靶點的GO富集分析。

3 轉錄組學揭示SXD抑制AHMI的作用機制

采用轉錄組學方法鑒定AHMI組與SXD+AHMI組的差異表達基因（DEGs）。結果顯示，在AHMI組與SXD+AHMI組之間，共鑒定出336個上調的差異表達基因和398個下調的差異表達基因（圖4A、表S6和表S7）。通過火山圖展示了差異表達基因的整體分布情況（圖4B）。在空白組與AHMI組中，排名前5的差異表達基因分別為Reg3b、Mt2A、Ucp3、AC128848.1和Bud31；而在AHMI組與SXD+AHMI組之間，排名前5的差異表達基因分別為Rfx4、Tuft1、RT1-N2、Olr1424和Clec3a。對AHMI組與SXD+AHMI組中鑒定出的總共734個差異表達基因進行了KEGG和GO基因功能富集分析。上述差異表達基因顯著富集了37個KEGG條目（表S8）。圖4C展示了在刪除與瘧疾、Ⅰ型糖尿病、非洲錐蟲病等無關的條目后，其余顯著富集的KEGG條目。圖4D和圖4E展示了KEGG通路中上調和下調基因的分布及關聯情況。從基因功能富集分析中總共獲得了207個GO條目（表S9），圖4F和圖4G展示了排名前10的GO條目。在KEGG和GO分析中，炎癥反應、脂質代謝、糖代謝、雌激素、巨噬細胞趨化、吞噬體以及一些信號通路（如PI3K-Akt、松弛素信號通路）與SXD在AHMI中的作用顯著相關。

圖4. SXD對AHMI的轉錄組學分析。（A）AHMI組與SXD+AHMI組中差異調控基因的數量。（B）AHMI組與SXD+AHMI組之間差異調控基因的火山圖。（C）AHMI組與SXD+AHMI組之間顯著差異基因的KEGG通路氣泡圖。（D）在KEGG通路中，AHMI組與SXD+AHMI組之間上調和下調基因的分布情況。（E）在KEGG通路中，AHMI組與SXD+AHMI組之間上調和下調基因的關聯情況。（F）AHMI組與SXD+AHMI組之間顯著差異基因的前10個GO條目。（G）AHMI組與SXD+AHMI組之間顯著差異基因的GO富集分析。

4 蛋白質組學揭示SXD抑制AHAH引起CI的作用機制

通過蛋白質組學分析鑒定差異表達蛋白（DEPs）。結果顯示，共鑒定出355種差異表達蛋白（圖5A、表S10和表S11）。火山圖展示了AHMI組與SXD+AHMI組之間的比較情況（圖5B）。運用KEGG和GO基因功能富集分析對AHMI組與SXD+AHMI組之間的差異表達蛋白進行分析。在剔除與耶爾森菌感染、胰腺癌和酗酒等無關的條目后，共有23個KEGG條目顯著富集，并在圖5C和表S12中展示，這些條目中蛋白的分布和關聯情況在圖5D和圖5E中呈現。顯著富集的GO條目在表S13中列出，排名前10的GO條目及其富集信息在圖5F和圖5G中展示。在KEGG和GO分析中，SXD抑制AHMI的效果與炎癥反應、對葡萄糖的響應、程序性細胞死亡（PCD）以及一些信號通路（如Ras、MAPK、VEGF、Rap1等）顯著相關。

圖5. SXD對AHMI的蛋白質組學分析。（A）AHMI組與SXD+AHMI組中差異調控蛋白的數量。（B）AHMI組與SXD+AHMI組之間差異調控蛋白的火山圖。（C）AHMI組與SXD+AHMI組之間顯著差異蛋白的KEGG通路氣泡圖。（D）在KEGG通路中，AHMI組與SXD+AHMI組之間上調和下調蛋白的分布情況。（E）在KEGG通路中，AHMI組與SXD+AHMI組之間上調和下調蛋白的關聯情況。（F）AHMI組與SXD+AHMI組之間顯著差異蛋白的前10個GO條目。（G）AHMI組與SXD+AHMI組之間顯著差異蛋白的GO富集分析。

5 網絡藥理學與多組學聯合分析

為深入探究SXD改善AHMI的潛在機制，研究人員開展了網絡藥理學與多組學的聯合分析。基于AHMI組與SXD+AHMI組的差異表達基因（DEGs）和差異表達蛋白（DEPs），構建了靶點-網絡（TN）關聯網絡（圖6A）。通過TN網絡篩選出核心靶點，并在核心靶點網絡（CTR網絡，圖6B）中呈現。其中，排名靠前的核心靶點包括IL1b、Mmp9、Calml3、Itgb1、Ren和Hmox1，這些靶點被預測為SXD抑制AHMI的潛在作用靶點。為了進一步探索CTR網絡的功能，將CTR網絡中的所有基因輸入DAVID數據庫進行通路富集分析。結果顯示，共有20個生物學條目顯著富集（圖6C和表S14），包括IL-17、MAPK、Ras信號通路等。

圖6. SXD對AHMI的核心靶點分析。（A）結合差異表達基因（DEGs）和差異表達蛋白（DEPs）的靶點-網絡（TN）分析（AHMI組與SXD+AHMI組對比）。（B）核心靶點的靶點-網絡（TN）分析（AHMI組與SXD+AHMI組對比）。（C）AHMI組與SXD+AHMI組之間核心靶點的富集分析。

隨后，本研究進行了HCTP網絡分析。SXD的主要活性成分通過調節146個靶點（如IL1b、MMP3、MMP9和ESR1）作用于20條相關生物通路（圖7）。在HCTP的主要活性成分中，槲皮素在度中心性（DC）、介數中心性（BC）、接近中心性（CC）和特征向量中心性（EC）的值上均排名第一，因此被認為是SXD中改善AHMI最重要的活性成分（表2）。此外，棕櫚酸、蔗糖、α-亞麻酸、腺嘌呤和膽堿也被視為SXD中的核心活性成分，因為它們在至少兩個類別的DC、EC、BC和CC結果中排名均在前5位。

表2.基于HCTP網絡的SXD中活性成分的拓撲分析

圖7. 藥材-成分-靶點-通路復雜網絡。黃色節點代表SXD中的藥材。藍色節點代表SXD中藥材的成分。紫色節點表示化合物的直接靶點，而綠色節點則代表與這些直接靶點相互作用的通路。

靶點主要分布于IL-17、MAPK、Ras信號通路（圖8）。轉錄組學結果顯示，SXD通過調控GF、RTK、RasGAP、MAPKs、CXCL1、CXCL2、G-CSF、LCN2、MMP3、MMP9、MMP13和IL-1β來抑制AHMI，而蛋白質組學分析則顯示GF、RTK、PLCγ、TBK1、MAPKs、Raf1、IKKβ、RSK2和MAX受到調控。

圖8. SXD對AHMI的主要作用通路。圖中紅色標記的靶點為差異表達基因（DEGs），黃色標記的靶點為差異表達蛋白（DEPs）。

6 SXD對AHMI潛在通路的調控作用

為深入驗證SXD在IL-17、MAPK/ERK、Ras信號通路中對AHMI的調控作用，采用Western blot檢測了IL-17A、IL-17RA、MEK1/2、ERK1/2、KRAS和Raf1的蛋白水平。結果顯示，AHMI顯著上調了IL-17A、IL-17RA、MEK1/2、ERK1/2、KRAS和Raf1的蛋白水平，而SXD則有效下調了這些蛋白的表達（圖9）。因此，SXD能夠抑制由AHMI激活的IL-17、MAPK/ERK和Ras信號通路。

圖9. SXD對AHMI潛在通路的調控作用。（A）采用Western blot分析IL-17A和IL-17RA的蛋白表達水平（每組n=3）。（B）采用Western blot分析MEK1/2和ERK1/2的蛋白表達水平（每組n=3）。（C）采用Western blot分析KRAS和Raf1的蛋白表達水平（每組n=3）。

7 SXD中成分與信號通路靶點的結合活性

分子對接分析結果顯示，槲皮素與IL-17A、IL-17RA、MEK1/2、ERK1/2、KRAS和Raf1的對接活性最高（表3），對接模式如圖10所示。此外，共有10個蛋白-配體復合物的結合能低于-6 kcal/mol，表明其結合概率較高。這些發現進一步證實了槲皮素是SXD中抑制AHMI的最重要成分。此外，棕櫚酸、蔗糖和α-亞麻酸與核心通路中的多個靶點也表現出良好的親和力。

表3. 核心成分與信號通路靶點的結合能（kcal/mol）

圖10. 槲皮素與核心信號通路靶點的對接模式圖。（A）槲皮素與IL-17A的分子對接。（B）槲皮素與IL-17RA的分子對接。（C）槲皮素與MEK1/2的分子對接。（D）槲皮素與ERK1/2的分子對接。（E）槲皮素與KRAS的分子對接。（F）槲皮素與Raf1的分子對接。

8 SXD對AHMI的抗炎作用

鑒于網絡藥理學、多組學及其聯合分析結果中持續顯示出SXD與AHMI之間的顯著相關性，本研究采用蘇木精-伊紅（HE）染色和酶聯免疫吸附試驗（ELISA）來驗證SXD在抑制AHMI中的抗炎作用。HE染色結果如圖11A所示。結果顯示，空白組的心肌細胞結構完整，形態規則，未見空泡樣變性、間質水腫或炎性細胞浸潤。相比之下，AHMI組的心肌細胞形態不規則，表現為明顯的空泡樣變性、間質水腫和炎性細胞浸潤。SXD組的細胞狀況顯示出相對改善，尤其是在SXD-H組中，改善最為顯著。進一步的ELISA結果顯示，AHMI顯著提高了血清中IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的水平；而SXD則有效降低了這些炎癥因子的含量（圖11B）。SXD對AHMI的抗炎作用呈現出劑量依賴性（表S15）。這些結果表明，SXD具有減輕與AHMI相關炎癥的潛在治療作用。

圖11. SXD對AHMI的抗炎作用。（A）蘇木精-伊紅（HE）染色及心肌細胞形態。箭頭所指為心肌細胞的空泡樣變性、間質水腫和炎性細胞浸潤。（B）通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清中IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的含量（每組n=6）。與空白組比較，#p<0.05；與AHMI組比較，*p<0.05。

9 SR0987和KRA-533削弱了SXD在AHMI中的保護作用

為深入探究SXD在IL-17、MAPK/ERK、Ras信號通路中的調控作用，本研究使用SR0987激活IL-17通路，并采用KRA-533激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，從而形成MAPK酶聯反應。心肌酶和肌鈣蛋白的檢測結果顯示，SR0987和KRA-533均削弱了SXD在AHMI中的心臟保護作用（圖12A和B）。HE染色結果顯示，在所有4組大鼠的心肌組織中均觀察到明顯的空泡樣變性、間質水腫和炎性細胞浸潤（圖12C）。進一步的炎癥因子檢測結果表明，在注射SR0987和KRA-533后，SXD的抗炎作用被削弱（圖12D）。

圖12. SR0987和KRA-533對SXD在AHMI中保護作用的影響。（A）通過ELISA檢測血清中LDH、CK、CKMB和AST的含量（每組n=6）。（B）通過ELISA檢測血清中cTnT和cTnI的含量（每組n=6）。（C）HE染色及心肌細胞形態。箭頭所指為心肌細胞的空泡樣變性、間質水腫和炎性細胞浸潤。（D）通過ELISA檢測血清中IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的含量（每組n=6）。與AHMI組比較，*p<0.05；與SXD-H組比較，□p<0.05。

討論與結論

本研究通過綜合運用網絡藥理學、轉錄組學、蛋白質組學、分子對接和分子生物學等多種方法，驗證了SXD在改善AHMI中的有效性，并探討了其作用靶點和機制（圖13）。首先，本研究證實了SXD在改善AHMI中的有效性。急性高原暴露（HH）會導致心臟異常電活動和心肌細胞損傷。本研究結果表明，SXD能夠有效減輕心臟異常電活動，減少多種心肌酶和肌鈣蛋白釋放到血液中。同時，SXD的治療效果隨劑量增加而增強。

圖13. SXD作用機制的示意圖。

本研究通過綜合運用網絡藥理學、轉錄組學、蛋白質組學、分子對接和分子生物學等多種方法，揭示了SXD在改善AHMI中的作用機制，并驗證了其有效性（圖13）。研究結果表明，抑制炎癥反應是SXD緩解AHMI的主要途徑。網絡藥理學、轉錄組學、蛋白質組學及聯合分析的結果均表明，炎癥反應以及與炎癥相關的信號通路（如IL-17、MAPK、Ras、PPAR、PI3K-Akt、VEGF、Rap1等）在SXD對AHMI的作用中發揮著重要作用。如前所述，HH可激活小膠質細胞，并通過分泌多種炎癥介質和趨化因子參與細胞間信息傳遞，進而參與AHMI的病理發展過程。先前的研究顯示，AHMI動物模型中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平顯著升高。本研究結果也證實了這些現象，同時發現SXD能夠有效抑制這些炎癥因子釋放到血液中，且抑制效果呈劑量依賴性。此外，動物實驗結果進一步證實，SXD通過調節IL-17A、IL-17RA、MEK1/2、ERK1/2、KRAS和Raf1的表達來抑制由AHMI激活的IL-17、MAPK/ERK和Ras信號通路，這些通路與炎癥反應密切相關。IL-17作為一種多功能的促炎細胞因子，在宿主防御、組織修復以及炎癥性疾病的發生發展中發揮著關鍵作用。由于其在調節免疫反應方面的功能，IL-17信號通路在免疫學和炎癥研究領域備受關注。SXD能夠有效下調IL-17A和IL-17RA的表達，這兩種因子在IL-17信號通路中頻繁表達且傳導能力較強，從而抑制由AHMI激活的IL-17信號通路。MAPK信號通路是細胞生長、發育和分化的核心，與炎癥和程序性細胞死亡（如凋亡和自噬）相關。MAPK信號通路的基本信號傳遞步驟遵循三級MAPK酶聯反應：MAP3K、MAP2K和MAPK。ERK作為MAPK家族的一員，在信號級聯反應中發揮重要作用，有助于將細胞外信號傳遞至細胞內靶點。Ras信號通路與MAPK信號通路相關。Ras作為MAPK信號通路的上游蛋白，通過與MAP3K和Raf激酶結合至細胞膜來促進信號轉導。在此通路中，Ras、Raf、MEK、ERK依次作為上游激活蛋白、MAP3K、MAPKK和MAPK，形成Ras-Raf-MEK-ERK通路。本研究結果表明，SXD通過依次調節KRAS、Raf1、MEK1/2和ERK1/2來影響MAPK酶聯反應，進而抑制由AHMI激活的MAPK通路。因此，SXD對炎癥反應和炎癥相關信號通路的調節作用對于有效改善AHMI至關重要。

除炎癥反應外，網絡藥理學、轉錄組學和蛋白質組學的結果還表明，脂質代謝、糖代謝、程序性細胞死亡（如吞噬凋亡細胞）、激素相關信號通路（如雌激素）是SXD對抗AHMI的潛在途徑。先前的研究也表明，急性高原暴露與葡萄糖和脂肪酸代謝密切相關。在急性高原暴露中，相對非必需的功能，如運動或精確的體溫調節，會受到限制，以優先分配能量給更重要的器官。在這種情況下，減少這些不太重要器官的能量需求有助于節省氧氣和燃料供應。本研究結果支持SXD通過調節葡萄糖和脂質代謝來限制AHMI。程序性細胞死亡，包括凋亡、焦亡、自噬、鐵死亡等，參與多種疾病和治療干預。先前的研究表明，焦亡和鐵死亡參與了與AHMI相關的病理過程。本研究結果表明，程序性細胞死亡是SXD改善AHMI的重要機制，尤其是吞噬凋亡細胞。吞噬凋亡細胞的破壞可導致凋亡細胞的積累，隨后引發繼發性壞死和促炎因子的釋放，最終導致組織炎癥。心血管疾病相關研究表明，吞噬凋亡細胞有助于心臟修復和減輕心肌損傷。在AHMI中，SXD能夠誘導吞噬凋亡細胞，并調節相關通路中的靶點，如PPAR信號通路。激素相關信號通路對于SXD對抗AHMI也非常重要，尤其是雌激素。在健康的高原適應過程中，雌激素及其受體（ESR1和ESR2）可增強eNOS活性和NO的可用性，有助于高原適應。同時，本研究結果表明，ESR1和ESR2是SXD的調節靶點，旨在改善AHMI。因此，葡萄糖和脂質代謝、程序性細胞死亡以及激素相關信號通路為SXD和AHMI的進一步研究提供了思路和方向。

槲皮素是緩解AHMI的最重要化學成分，在網絡藥理學、HCTP網絡和分子對接分析中均排名第一。它是一種植物來源的多酚，具有廣泛的生物活性，包括抗癌、抗炎和抗病毒活性。先前的研究表明，槲皮素有助于適應低氧水平。槲皮素具有改善血細胞恢復和減少炎癥因子的功能，可改善多種急性高原相關疾病和癥狀，如高原肺水腫、高原睡眠障礙、高原腦水腫。此外，槲皮素還被證明是高原環境中有效的心臟保護劑。此外，棕櫚酸、蔗糖和α-亞麻酸也是SXD改善AHMI的重要化學成分。盡管這些化合物與IL-17信號通路的對接效果有限，但它們對參與SXD改善AHMI過程的Ras-Raf-MEK-ERK信號通路表現出良好的親和力。因此，SXD的活性成分可直接與這些與炎癥相關的信號通路結合，即IL-17、MAPK/ERK、Ras信號通路。

本研究創新性地采用包括網絡藥理學、轉錄組學、蛋白質組學、分子對接和分子生物學在內的綜合策略，分析了SXD改善AHMI的作用機制。構建了一個涵蓋5種中藥、13種活性成分、146個靶點和20條信號通路的全面HCTP網絡，以闡明SXD對AHMI的作用機制。SXD有效減輕了心臟異常電活動，并抑制了心肌酶和肌鈣蛋白釋放到血液中。在這個過程中，槲皮素是關鍵的化學成分。此外，SXD主要調節了幾條與炎癥相關的信號通路，如IL-17、MAPK/ERK和Ras，抑制了炎癥因子的釋放，調節了炎癥反應，從而緩解了AHMI。本研究結果表明，SXD作為一種潛在的治療AHMI的藥物具有很大的前景。

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156896

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