12周，腫瘤“蒸發(fā)”記！ROS1肺癌新藥他雷替尼讓晚期腦轉(zhuǎn)移灶清零

2020年冬，52歲的李女士（化名）的生活蒙上了一層陰影。持續(xù)數(shù)月不止的劇烈咳嗽和日益加重、甚至令她無法入睡的頭痛，最終讓她來到醫(yī)院就診。經(jīng)過一系列詳細(xì)的檢查，診斷結(jié)果像一記重拳：晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），更糟糕的是，癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。顱腦MRI顯示多個(gè)明顯的轉(zhuǎn)移灶。

“晚期”、“腦轉(zhuǎn)移”這些詞匯意味著極高的危險(xiǎn)性和有限的治療方案。更常規(guī)的化療對她而言效果可能不佳且副作用大。就在她幾乎陷入絕望之時(shí)，一份關(guān)鍵的基因檢測報(bào)告帶來了第一縷曙光：她的腫瘤屬于ROS1基因融合陽性。這是一種罕見的靶點(diǎn)，這意味著她有機(jī)會從最新的靶向治療中獲益。而且，一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是：她從未接受過任何TKI靶向藥物的治療，這使她成為了一個(gè)新藥臨床試驗(yàn)的理想人選。

在與主治醫(yī)生深入溝通后，李女士決定接受一種名為Talectrectinib（他雷替尼） 的新型二代ROS1抑制劑的治療。該藥物以其強(qiáng)效入腦的特性而聞名，對于她這樣伴有腦轉(zhuǎn)移的患者意義重大。

治療從2022年初開始，每日一次口服600mg劑量的Talectrectinib。治療過程比想象中順利，期間她僅出現(xiàn)了一級（輕微）的惡心和疲勞，在醫(yī)生的幫助下很快得以控制，并未嚴(yán)重影響她的日常生活。

堅(jiān)持服藥12周（約3個(gè)月）后，李女士迎來了第一次關(guān)鍵性的療效評估。當(dāng)最新的CT和MRI影像結(jié)果呈現(xiàn)在醫(yī)生面前時(shí)，所有人都感到振奮不已：

腦部影像（上圖）對比：此前報(bào)告中清晰可見的腦部靶病灶已幾乎完全消失，腦水腫范圍大幅縮小。

胸部CT（下圖）對比：原發(fā)肺部靶病灶同樣顯著縮小，體積減少超過90%，幾近完全消失。原本因腫瘤壓迫導(dǎo)致的咳嗽、氣促等癥狀得到了極大緩解。

療效評估結(jié)果為：近乎完全緩解（nCR）。這意味著腫瘤在影像學(xué)上已基本看不見，病情得到了深度控制。

如今，李女士的生活質(zhì)量發(fā)生了天翻地覆的變化。她擺脫了疾病的癥狀，體力逐漸恢復(fù)，重新融入了家庭和社交生活。她將繼續(xù)接受他雷替尼的維持治療，并定期隨訪，監(jiān)控病情。

一名未接受過 TKI 治療的 ROS1 陽性腦轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者在接受 12 周 600mg QD 他雷替尼治療后，腦部（上圖）和肺部（下圖）的靶病灶幾乎完全消失（圖源：businesswire）

通過上述李女士的抗癌經(jīng)歷不難看出這款肺癌靶向新藥的臨床療效。今天無癌家園小編就來回顧下這款新一代ROS1/NTRK抗癌藥他雷替尼優(yōu)異的“成績單”！

新突破！總緩解率85.2%，ROS1肺癌新藥他雷替尼帶來長期生存希望！

Taletrectinib（他雷替尼，DS-6051b，國內(nèi)代號AB-106）是由日本第一三共株式會社研發(fā)、我國葆元生物引進(jìn)國內(nèi)的一款口服、強(qiáng)效、選擇性、新一代的ROS1抑制劑，能夠穿越血腦屏障。它主要用于治療NSCLC患者，特別是那些ROS1基因融合陽性的患者。

近期，在國際肺癌研究協(xié)會 2025 年世界肺癌大會上，Taletrectinib（他雷替尼） 在國際臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出突破性效果——85.2%的ROS1陽性肺癌患者腫瘤大幅縮小甚至消失。更令人振奮的是，它起效非常快，平均一個(gè)半月左右（中位緩解時(shí)間1.4個(gè)月）就能看到明顯變化！

關(guān)鍵要點(diǎn)

• Taletrectinib 在未接受 TKI 治療的患者中實(shí)現(xiàn)了 85.2% 的總緩解率，在接受 TKI 治療的 ROS1 陽性 NSCLC 患者中實(shí)現(xiàn)了 61.7% 的總緩解率。
• 中位緩解時(shí)間為 1.4 個(gè)月，緩解持久且無進(jìn)展生存率良好。

TRUST-I和TRUST-II是兩項(xiàng)II期、單臂、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)。研究納入了來自這兩個(gè)試驗(yàn)關(guān)鍵研究隊(duì)列的療效評估人群，總計(jì)273例ROS1陽性NSCLC患者。

臨床研究數(shù)據(jù)：初治患者療效驚人

在160例TKI初治患者（從未吃過靶向藥的患者）中，中位隨訪時(shí)間為21.2個(gè)月，確認(rèn)客觀緩解率（cORR）高達(dá)88.8%，確認(rèn)的顱內(nèi)客觀緩解率（IC-cORR）為76.5%，疾病控制率（DCR）為95.0%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為44.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為45.6個(gè)月。

此外，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，根據(jù)研究人員估計(jì)，3年OS率為66.3%，3年無進(jìn)展生存率為52.6%。

這些數(shù)據(jù)表明，對于未經(jīng)TKI治療的患者，Taletrectinib能夠提供持久且高效的疾病控制，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)治療方案的效果。

在TRUST-II研究中，專門評估了初治患者隊(duì)列（n=54）。中位隨訪時(shí)間為20.5個(gè)月，Taletrectinib治療實(shí)現(xiàn)了驚人的85.2%的確認(rèn)總緩解率（cORR）。

其中，既往接受過化療的患者cORR高達(dá)90.0%，未接受化療的患者cORR為84.1%。中位緩解時(shí)間僅為1.4個(gè)月，而中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到。12個(gè)月和18個(gè)月的DOR率分別為74%和68%，顯示出極佳的持久性。此外，中位無進(jìn)展生存期（PFS）也未達(dá)到，12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為73%和61%。對于伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，Taletrectinib同樣表現(xiàn)出良好的顱內(nèi)療效，顱內(nèi)cORR達(dá)到66.7%。

經(jīng)治患者：克服耐藥性的有效選擇

對于曾接受過TKI治療（曾經(jīng)吃過其他靶向藥）的患者隊(duì)列（n=47），在中位隨訪20.4個(gè)月后，Taletrectinib的cORR仍達(dá)到61.7%。其中，既往接受過化療的患者cORR為78.9%，未接受化療的患者cORR為50.0%。

中位緩解時(shí)間為1.4個(gè)月，中位DOR為19.4個(gè)月，12個(gè)月和18個(gè)月的DOR率分別為68% 和56%。中位PFS為11.8個(gè)月，12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為42% 和35%。

在伴有腦轉(zhuǎn)移的經(jīng)治患者中，顱內(nèi)cORR為56.3%，再次證明了其在復(fù)雜病例中的治療潛力。

在TKI經(jīng)治患者（n=113）中，中位隨訪時(shí)間為21.0個(gè)月，cORR為55.8%，IC-cORR為65.6%，DCR為87.6%，中位DOR和中位PFS分別為16.6個(gè)月和9.7個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。

具體而言，既往服用克唑替尼的患者（n=103）的cORR為53.4%，既往服用恩曲替尼的cORR為80.0%（n=10）。

克服G2032R耐藥突變

G2032R突變是最常見的ROS1耐藥機(jī)制之一，對許多現(xiàn)有的ROS1 TKI構(gòu)成挑戰(zhàn)。令人振奮的是，Taletrectinib在這一難治性人群中也表現(xiàn)出色。

在攜帶G2032R耐藥突變的13例患者中，Taletrectinib的cORR達(dá)到了61.5%（8例患者獲得緩解，8/13），這表明其有望克服這一重要的耐藥機(jī)制。

這一數(shù)據(jù)表明，Taletrectinib不僅對未發(fā)生耐藥突變的患者有效，對于那些已經(jīng)對一代或二代ROS1 TKI產(chǎn)生耐藥性的患者，仍然能夠提供重要的治療機(jī)會。

腦轉(zhuǎn)移控制：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

對于伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，Taletrectinib表現(xiàn)出了令人印象深刻的活性。在17例基線腦轉(zhuǎn)移可測量的TKI初治患者中，顱內(nèi)ORR為76.5%，顱內(nèi)DCR為88.2%。中位隨訪時(shí)間為22.6個(gè)月，顱內(nèi)DOR為14.7個(gè)月。

在32例基線腦轉(zhuǎn)移可測量的TKI經(jīng)治患者中，顱內(nèi)ORR為65.6%，顱內(nèi)DCR為93.8%。中位隨訪時(shí)間為19.6個(gè)月，顱內(nèi)DOR為11.9個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明Taletrectinib具有良好的血腦屏障穿透能力，對腦轉(zhuǎn)移患者具有顯著療效。

血腦屏障是許多藥物難以穿越的生理屏障，這也使得大腦成為腫瘤細(xì)胞的“避難所”。許多藥物難以有效治療腦轉(zhuǎn)移灶，但Taletrectinib的設(shè)計(jì)使其能夠有效穿透血腦屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的癌細(xì)胞。

值得一提的是，2025年6月11日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ROS1抑制劑——他雷替尼（代號：AB-106，商品名：達(dá)伯樂）的上市申請，用于成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌的治療。

圖源截自FDA官網(wǎng)

在此之前，2024年12月20日，他雷替尼國內(nèi)獲批上市，其獲批的適應(yīng)癥為經(jīng)ROS1-TKI治療后進(jìn)展的ROS1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。　

無進(jìn)展生存期近3年！近80%癌癥患者腫瘤消失或縮小！瑞普替尼療效驚艷！

2024年11月28日，國家醫(yī)保局公布了2024年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整情況。此次2024年醫(yī)保目錄更新除了創(chuàng)新藥外，年費(fèi)用多達(dá)260萬的全球首個(gè)不限癌種靶向藥維泰凱?（硫酸拉羅替尼膠囊和硫酸拉羅替尼口服溶液）、另一款月費(fèi)用達(dá)26萬的泛癌種藥物瑞普替尼（repotrectinib）等“天價(jià)”藥物，通過談判，成功進(jìn)入新版醫(yī)保目錄，也引發(fā)了廣泛的關(guān)注。

瑞普替尼則是繼拉羅替尼、恩曲替尼之后的第三種泛實(shí)體瘤療法，為ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的治療選擇，尤其適用于對現(xiàn)有治療產(chǎn)生耐藥性的患者。該藥物于2024年5月11日在中國獲批上市，但高昂的定價(jià)——美國媒體報(bào)道月費(fèi)用為29000美元，國內(nèi)有報(bào)道高達(dá)26萬人民幣——同樣讓患者望而卻步。目前雖無公開報(bào)道瑞普替尼進(jìn)入醫(yī)保后的真實(shí)價(jià)格，但預(yù)計(jì)其醫(yī)保中標(biāo)報(bào)價(jià)將與拉羅替尼等同類型藥物相近。

▲截自NMPA官網(wǎng)

其實(shí)早在2023年11月15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就已批準(zhǔn)了瑞普替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者。

特別值得一提的是，這是全球首款獲批上市的第二代NTRK/ROS1抑制劑，同時(shí)，這款藥物也了自己響當(dāng)當(dāng)?shù)拇竺?em>Augtyro。

2024年1月11日，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上公布了瑞普替尼（Repotrectinib，代號：TPX-0005）治療ROS1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的最新研究結(jié)果。

研究數(shù)據(jù)顯示，在ROS1-TKI初治的ROS1融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者（n=71）中，客觀緩解率（ORR）為79%，7 例患者（10%）達(dá)到完全緩解，49 例（69%）達(dá)到部分緩解；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為34.1個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為35.7個(gè)月，相當(dāng)于將近3年！

在既往接受過一種ROS1-TKI治療且從未接受化療的患者（n=56）中，客觀緩解率為38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為9.0個(gè)月。

此外，在17例具有ROS1 G2032R突變的患者中，客觀緩解率為59%。

▲圖源來自NEJM官網(wǎng)

首個(gè)國產(chǎn)ROS1肺癌靶向藥安奈克替尼獲批上市！

2024年4月30日，中國國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥富馬酸安奈克替尼膠囊（研發(fā)代號：TQ-B3101，商品名：安柏尼）獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲批用于ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的國產(chǎn)靶向藥。

安奈克替尼是一種小分子抑制劑，專門針對ROS1/ALK/c-Met酪氨酸激酶。它能夠選擇性地抑制ROS1陽性、ALK陽性和c-Met腫瘤細(xì)胞的體外增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G1期，并誘導(dǎo)凋亡，從而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。

此次國內(nèi)獲批上市申請主要是基于一項(xiàng)II期單臂、多中心臨床研究，研究結(jié)果顯示，在111例受試患者中，基于獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了81.08%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到20.3個(gè)月。

安奈克替尼的獲批不僅為ROS1陽性的NSCLC患者提供了新的治療選擇，也體現(xiàn)了國產(chǎn)藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和國際競爭力。

肺癌精準(zhǔn)治療，基因檢測先行

聽完無癌家園小編介紹完這么多靶向藥后，大家不禁會想，靶向藥既然這么好，那是否能夠人人都適用呢？其實(shí)并非如此！這是因?yàn)椴煌颊邤y帶的突變基因存在差異，因此用藥前應(yīng)該通過基因檢測。基因檢測能夠幫助腫瘤醫(yī)生針對不同分子變異類型的患者，選擇適合他們的治療方案，從而實(shí)行靶向藥物治療。

肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞癌又分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細(xì)胞癌，其中腺癌占主導(dǎo)地位，其次是鱗癌，而小細(xì)胞癌不到15%。

臨床對于肺腺癌研究的比較多，發(fā)病機(jī)制研究比較清楚，導(dǎo)致肺腺癌突變的驅(qū)動基因突變70%~80%已被發(fā)現(xiàn)。在亞洲人群里面，最常見的是EGRF突變，其次是ALK、ROS1、KRAS等。肺腺癌的國內(nèi)外治療指南里面都強(qiáng)調(diào)了要做基因檢測。此外，“無檢測，不治療”已經(jīng)成為肺癌專科醫(yī)師“必需”的診療行為，這無疑更強(qiáng)調(diào)了做基因檢測的重要性！

對肺鱗癌來說，如果是活檢小標(biāo)本，不吸煙女性的肺鱗癌主張做基因檢測，如果是吸煙的男性鱗癌，則指南不推薦做基因檢測。

基因檢測對免疫治療也有一定價(jià)值。除了做PD-L1檢測，還可以做基因檢測來判斷“腫瘤突變負(fù)荷（TMB）”。雖然現(xiàn)在還沒有很強(qiáng)的證據(jù)，但對多線治療（比如靶向治療或者化療）失敗以后，考慮免疫治療時(shí)可以檢測。這時(shí)基因檢測的目的不是為了找一個(gè)特定的靶點(diǎn)指導(dǎo)靶向治療，而是去計(jì)算腫瘤的突變負(fù)荷。突變負(fù)荷高的患者可以推薦做免疫治療。

本文為無癌家園原創(chuàng)