疫苗前沿 | 一文盤點！全球登革熱疫苗研發最新進展

登革熱是全球影響范圍最廣的節肢動物媒介疾病，主要通過埃及伊蚊或白紋伊蚊傳播，全球有近一半的人口面臨感染的風險。目前，還沒有通用的抗登革病毒藥物。

登革熱的流行病學特征復雜，臨床表現多樣，從無癥狀感染到危及生命的登革出血熱，任何一種DENV血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4）都可能導致不同程度的疾病。感染一種血清型可對相同血清型產生長期免疫力，對其他血清型僅有短暫免疫力，連續感染不同血清型會使重癥登革熱的風險增加。

登革熱病例通常無癥狀或導致輕度發熱性疾病。然而，有些病例會發展為重癥登革熱，可能會出現休克、嚴重出血或嚴重器官損傷。這一階段通常在退燒后開始，之前有一些警告信號，如劇烈腹痛、持續嘔吐、牙齦出血、積液、嗜睡或煩躁以及肝臟腫大[1]。

據估計，全球每年有超過1億至4億例登革熱病例，38億人生活在登革熱流行國家，其中大部分位于非洲、美洲和亞洲。2023年報告的登革熱病例數最多，世衛組織美洲區域報告了450萬例病例和2300例死亡。由于氣候變化和城市化，登革熱病例可能還會上升并在地理上出現擴大[2]。

我國2019—2023年共報告病例43095例，平均報告發病率為0.61/10萬，年報告發病率波動顯著（AAPC=-3.16%，95% CI：-54.16%~91.47%），主要集中在2019年和2023年，約占近5年總報告病例數的96.83%。各年齡組人群均可發病，30~<40歲年齡組病例占22.6%。全年均有病例發生，6月份開始快速上升，高峰期集中在8—10月份，為34 780例（RR=12.44，LLR=29 262.52，P<0.05）。疫情特征以輸入引發本地傳播為主，輸入病例主要來源于東南亞地區（占86.56%），其中柬埔寨3284例（占46.11%）、緬甸1851例（占25.99%）為病例主要來源國家。不同年份有顯著不同，西南地區、華南地區、華東地區發生本地傳播疫情風險高，高發地區主要分布在云南和廣東[3]。

近幾十年來，持續的登革熱疫情對維護全球公共衛生安全帶來了艱巨的挑戰，公眾迫切需要一種安全有效的登革熱疫苗。對于DENV，有效的疫苗必須對4種DENV血清型都產生免疫保護，又要盡可能避免異源血清型繼發感染導致ADE效應。

目前，進入臨床試驗階段的登革熱疫苗主要有減毒活疫苗、滅活病毒疫苗、DNA疫苗、重組亞單位疫苗等。詳細情況見下表：

賽諾菲巴斯德公司研發的四價減毒活疫苗CYD-TDV是首個上市的登革熱疫苗，該疫苗以黃熱減毒活疫苗（YFV17D）為骨架，用DENV的前體膜蛋白（prM）和包膜蛋白（E）基因取代YFV 17D相應的結構蛋白基因構建而成[4]。

TAK-003是由武田制藥開發的一種四價登革熱減毒活疫苗，最近已獲準在歐盟和印度尼西亞用于6~45歲人群預防接種，且無論其血清陽性或陰性都可接種[5]-[6]。目前，TAK-003正在亞洲、拉丁美洲及其他登革熱流行國家接受監管審查[7]。

武田制藥正在開展一項新的臨床試驗（NCT03999996），以評估第1次接種15個月和24個月后加強接種的效用。結果表明，TAK-003中來自DENV-2骨架的NS被證明可以引發NS特異性T細胞免疫，所以該疫苗對DENV-2（病毒骨架的起源株）的保護效果最高，這表明未來DENV疫苗研發要同時考慮特異性抗體和T細胞表位產生的免疫影響[8]。

TV003/TV005是由美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）研制的一種處于臨床試驗階段的減毒活疫苗。其研發策略主要分為兩種：第一種是在3′非翻譯區引入30個核苷酸缺失來設計疫苗（rDEN1Δ30、rDEN3Δ30、rDEN4Δ30）[9]；第二種是用DENV-2的prM和E蛋白替代rDEN4Δ30中的prM和E蛋白[10]。TV003 （103 PFU）和TV005（104 PFU的主要差異在于rDEN2/4Δ30組分用量不同。

當不同血清型DENV繼發感染宿主時，體內預存的DENV抗體會促進第2種DENV進入單核細胞和巨噬細胞。DENV首先與抗體的Fc片段結合，然后在宿主細胞FcγRs（特別是FcγR Ⅱa和FcγR Ⅲa）的介導下進行吸附和侵襲，并抑制Ⅰ型干擾素的產生，從而增強宿主細胞內病毒的復制[11]。

交叉免疫應答抗體可以介導同屬病毒的ADE效應。幾乎所有抗DENV抗體都可以誘導寨卡病毒（ZIKV）感染的ADE效應[12]。交叉免疫應答的非中和抗體識別兩種主要的抗原表位，分別是prM蛋白表位和E蛋白上的融合環表位（FLE）。Dai等[13]通過改變FLE構象但保留其中和表位，重新設計了ZIKV亞單位疫苗免疫原。研究發現，免疫誘導的抗體不會與DENV發生交叉反應，這是消除ZIKV感染導致ADE效應的重大突破。與基于野生型毒株的疫苗相比，該疫苗產生的抗體反應具有更好的免疫優勢。野生型毒株疫苗引發的抗體反應主要集中在特定的抗體基因上，而此抗體反應更為多樣和分散。這意味著此二聚體疫苗能夠改變對ZIKV的免疫優勢，在免疫應答中減少了與ADE效應相關的抗體反應。晶體結構表明，免疫原二聚體的E蛋白片段在形成過程中被改變，抑制了ADE效應，為避免產生ADE效應的DENV疫苗研發提供了一種思路[14]。

參考文獻：

[1]世界衛生組織.登革熱-全球形勢[EB/OL].(2023-12-21) [2025-04-08].https://www.who.int/zh/emergencies/disease-outbreak-news/item/2023-DON498.

[2] 世界衛生組織.世衛組織預認證新型登革熱疫苗[EB/OL].(2024-05-15) [2025-04-08].https://www.who.int/zh/news/item/15-05-2024-who-prequalifies-new-dengue-vaccine.

[3] 李卓威, 黃曉霞, 田婷婷, 等. 我國2019—2023年登革熱報告病例流行病學特征. 中國熱帶醫學. 2024, 24(8): 925-930 https://doi.org/10.13604/j.cnki.46-1064/r.2024.08.07.

[4] Guy B, Saville M, Lang J. Development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine[J]. Hum Vaccin, 2010, 6(9).

[5]Takeda’s QDENGA?▼ (Dengue Tetravalent Vaccine [Live, Attenuated]) Approved for Use in European Union [EB/OL]. (2022-08-22) [2025-04-15]. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/takedas-qdenga-dengue-tetravalent-vaccine-live-attenuated-approved-for-use-in-european-union/.

[6]Takeda’s QDENGA?▼ (Dengue Tetravalent Vaccine [Live, Attenuated]) Approved for Use in European Union [EB/OL]. (2022-12-08) [2025-04-15]. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/takedas-qdenga-dengue-tetravalent-vaccine-live-attenuated-approved-for-use-in-european-union/.

[7]Takeda comienza con las presentaciones regulatorias para la vacuna candidata contra el dengue en la UE y los países endémicos[EB/OL]. (2021-04-01) [2025-04-15]. https://www.takeda.com/es-ar/prensa/2021/takeda-comienza-con-las-presentaciones-regulatorias-para-la-vacuna-candidata-contra-el-dengue-en-la-ue-y-los-paises-endemicos/.

[8] Tricou V, Gottardo R, Egan MA, et al. Characterization of the cell-mediated immune response to Takeda′s live-attenuated tetravalent dengue vaccine in adolescents participating in a phase 2 randomized controlled trial conducted in a dengue-endemic setting[J]. Vaccine, 2022, 40 (8): 1143-1151.

[9] Durbin AP, Kirkpatrick BD, Pierce KK, et al. Development and clinical evaluation of multiple investigational monovalent DENV vaccines to identify components for inclusion in a live attenuated tetravalent DENV vaccine[J]. Vaccine, 2011, 29(42): 7242-7250.

[10] Whitehead SS, Hanley KA, Blaney JE Jr, et al. Substitution of the stru

歡迎來到醫食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導手冊來了

撰寫| 美萊德醫學中心

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice