從研發(fā)到臨床，mRNA領(lǐng)銜！新抗原抗癌疫苗的真實進(jìn)展全梳理

摘要：本篇內(nèi)容基于2026年《Nature Biotechnology》頂刊綜述，拆解新抗原癌癥疫苗的全鏈條研發(fā)與臨床現(xiàn)狀。這類疫苗依托基因組測序、HLA抗原預(yù)測技術(shù)突破，分為共享型與個性化兩大路線，涵蓋mRNA、多肽、DNA等多種遞送平臺。早期臨床證實，疫苗可誘導(dǎo)持久抗腫瘤T細(xì)胞免疫，圍手術(shù)期輔助治療是最優(yōu)應(yīng)用場景，晚期泛發(fā)腫瘤獲益有限，同時現(xiàn)存抗原預(yù)測不準(zhǔn)、遞送優(yōu)化不足等難題，后續(xù)仍需技術(shù)迭代與臨床設(shè)計完善，全文圍繞核心研究數(shù)據(jù)與實操邏輯展開通俗解讀。

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一、新抗原疫苗：熬過低谷期，終成抗癌免疫新方向

癌癥疫苗的研發(fā)探索已持續(xù)百年，早年始終折戟臨床，核心短板很明確。傳統(tǒng)疫苗選用腫瘤相關(guān)抗原，極易觸發(fā)免疫耐受，無法激活有效抗腫瘤反應(yīng)，即便聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，也很難打出協(xié)同效果。坦白講，早年的失敗不是方向錯了，而是核心技術(shù)沒跟上，抗原篩選、遞送載體全是短板。

近十年測序技術(shù)、AI抗原預(yù)測算法的突破，徹底盤活了新抗原疫苗這條賽道。新抗原源自腫瘤體細(xì)胞突變，屬于腫瘤特有抗原，不會引發(fā)中樞免疫耐受，搭配成熟遞送平臺，能精準(zhǔn)激活腫瘤特異性T細(xì)胞，部分誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答甚至能維持十年以上，這也是它能走向臨床的核心底氣。

二、兩類核心抗原：現(xiàn)成共享款 vs 私人定制款

目前新抗原疫苗分兩大路線，適用人群與研發(fā)邏輯完全不同，沒有絕對的優(yōu)劣之分。共享新抗原疫苗屬于現(xiàn)成款，靶向KRAS、TP53這類泛癌驅(qū)動突變，無需個性化定制，成本低、可快速給藥，適合需要即刻治療的晚期患者，也能用于術(shù)前新輔助階段提前啟動免疫。

但共享款有明顯局限，突變靶點僅適用于特定人群，還受HLA分型限制，覆蓋患者范圍窄，多靶點聯(lián)用還會出現(xiàn)免疫顯性競爭，削弱核心靶點的免疫效果。個性化新抗原疫苗則是一對一定制，基于患者自身腫瘤突變篩選靶點，適配腫瘤異質(zhì)性，是目前臨床研究的主流方向。

圖1 共享型與個性化疫苗的靶抗原差異

三、主流遞送平臺大比拼：mRNA領(lǐng)銜，各有長短板

疫苗遞送平臺直接決定免疫效果，目前臨床常用的有mRNA、長鏈多肽、DNA、樹突狀細(xì)胞（DC）四類，核心差異集中在制備速度、穩(wěn)定性、免疫原性上。mRNA疫苗憑借制備快、 scalable強(qiáng)的優(yōu)勢，借助新冠疫苗的技術(shù)積累，成為當(dāng)下個性化疫苗的首選載體，自帶天然佐劑活性。

長鏈多肽疫苗安全性高、穩(wěn)定性好，但制備周期長，部分多肽難溶解，個性化適配性弱；DNA疫苗存儲運輸方便，但需要電穿孔等技術(shù)輔助遞送，臨床應(yīng)用受限；DC疫苗免疫原性強(qiáng)，但細(xì)胞獲取難度大，規(guī)模化量產(chǎn)難。各類平臺尚未開展頭對頭對比，暫無絕對最優(yōu)解。

表1 mRNA與多肽疫苗平臺核心參數(shù)對比

圖2 RNA與多肽新抗原疫苗的結(jié)構(gòu)及給藥方式

四、臨床真實數(shù)據(jù)：不是晚期神藥，早期才是主戰(zhàn)場

很多人對新抗原疫苗有誤區(qū)，覺得能攻克晚期癌癥，實際臨床數(shù)據(jù)完全推翻這個認(rèn)知。晚期泛發(fā)腫瘤的腫瘤微環(huán)境高度抑制，腫瘤負(fù)荷過大，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞還沒起效就被壓制，單藥緩解率極低，即便聯(lián)合免疫治療，獲益也十分有限。

多項臨床研究給出明確結(jié)論，個性化新抗原疫苗在微小殘留病灶（MRD）、術(shù)后輔助階段獲益最顯著。黑色素瘤KEYNOTE-942研究顯示，mRNA新抗原疫苗聯(lián)合帕博利珠單抗，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險降低44%；胰腺癌術(shù)后輔助用疫苗，有免疫應(yīng)答的患者全程無復(fù)發(fā)，效果遠(yuǎn)超預(yù)期。

表2 個性化新抗原疫苗核心臨床試驗數(shù)據(jù)匯總

圖3 新抗原疫苗臨床試驗入組人數(shù)：已完成與進(jìn)行中對比

五、最優(yōu)臨床設(shè)計：圍手術(shù)期適配，精準(zhǔn)篩選獲益人群

想要放大疫苗獲益，臨床場景選擇比藥物本身更關(guān)鍵。術(shù)前新輔助聯(lián)合免疫治療，能提前激活T細(xì)胞，但術(shù)后免疫抑制會削弱效果；術(shù)后輔助階段腫瘤負(fù)荷極低，疫苗能持續(xù)監(jiān)控殘留病灶，阻斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是目前公認(rèn)的最優(yōu)應(yīng)用場景。

頂刊中提出的風(fēng)險適配試驗設(shè)計，更貼合臨床實操。先對可手術(shù)患者開展術(shù)前免疫治療，達(dá)到主要病理緩解的患者無需疫苗，未達(dá)標(biāo)者再定制個性化疫苗，既能降低醫(yī)療成本，又能精準(zhǔn)鎖定獲益人群，避免無效治療，這套思路也正在多項大型臨床中落地驗證。

圖4 圍手術(shù)期風(fēng)險適配型新抗原疫苗試驗設(shè)計

六、現(xiàn)存短板與未來破局：還有這些難題要攻克

新抗原疫苗走到臨床落地階段，依舊有不少硬骨頭要啃。抗原預(yù)測準(zhǔn)確性不足是核心問題，現(xiàn)有算法篩選的靶點，僅有半數(shù)能誘導(dǎo)有效免疫應(yīng)答，低突變負(fù)荷腫瘤的靶點挖掘更是難題，非經(jīng)典隱匿抗原、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原或是新突破口。

除此之外，遞送載體優(yōu)化、免疫應(yīng)答監(jiān)測、耐藥機(jī)制應(yīng)對，都是后續(xù)研發(fā)的重點。我更傾向于相信，下一代疫苗會聚焦雙載體遞送、多佐劑聯(lián)用，同時嚴(yán)格限定應(yīng)用場景，不盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥，才能真正讓新抗原疫苗成為抗癌常規(guī)手段，而非曇花一現(xiàn)的概念。

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