科技獎(jiǎng)專題 | 2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)報(bào)道（二）

■ 突破多項(xiàng)技術(shù)壁壘 成功研制原創(chuàng)降糖天然藥物“桑枝總生物堿片”

糖尿病是以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，發(fā)病率高，已成為嚴(yán)重影響中老年人生命健康的重大慢性疾病之一。多年來西藥憑借其精準(zhǔn)和快速起效的特點(diǎn)，在疾病治療中發(fā)揮了顯著優(yōu)勢(shì)。與此同時(shí)，中藥憑借其整體觀和多組分協(xié)同作用的獨(dú)特價(jià)值，也為健康保障提供了重要支持。為解決中藥“起效慢、機(jī)制不清，缺乏科學(xué)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”等難題，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所劉玉玲教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞“降糖創(chuàng)新中藥‘桑枝總生物堿’研制與應(yīng)用”，歷經(jīng)20余年深耕，以桑枝為突破口，成功研發(fā)出國際首個(gè)療效確切、安全性高的中藥有效組分原創(chuàng)降糖天然藥物——桑枝總生物堿片，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展樹立標(biāo)桿。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下4個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）首次系統(tǒng)闡明桑枝的化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)了其降糖活性組分，鑒定出分子結(jié)構(gòu)，為創(chuàng)新降糖中藥的研制奠定關(guān)鍵的物質(zhì)基礎(chǔ)。從桑枝復(fù)雜成分中篩選分離出具有降糖活性的生物堿組分，主要由DNJ、FA、DAB三個(gè)單體組成，約占總生物堿的90%，其中DNJ含量最高，占總堿約70%。（2）應(yīng)用現(xiàn)代藥理學(xué)方法，首次闡明了桑枝生物堿用于糖尿病治療的作用機(jī)制及表現(xiàn)“多重奏模式”綜合獲益作用特點(diǎn)的科學(xué)內(nèi)涵。發(fā)現(xiàn)桑枝生物堿對(duì)腸道降糖靶點(diǎn)“糖苷酶”中的雙糖酶具有高度選擇性的強(qiáng)抑制活性，而對(duì)糖苷酶中淀粉酶無抑制作用 ，從而實(shí)現(xiàn)快速降餐后血糖，并降低腸脹氣、排氣等不良反應(yīng)；明確了其口服后70%以上可吸收入血但不經(jīng)肝臟代謝，原形起效、原形排出，詮釋了其可廣泛分布多器官和組織中發(fā)揮相應(yīng)靶向效應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)特征是其保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂代謝、降低心腎風(fēng)險(xiǎn)等“多重奏”藥理作用的根本。（3）成功研制出創(chuàng)新降糖中藥——桑枝總生物堿及片劑，建立了數(shù)字化先進(jìn)生產(chǎn)工藝體系。創(chuàng)建膜濃縮-連續(xù)離子交換分離制備工藝，突破了微量水溶性生物堿富集的技術(shù)壁壘；創(chuàng)新復(fù)雜樣品背景條件下微量生物堿定量、雜質(zhì)限量等關(guān)鍵質(zhì)控技術(shù)，獲得原料藥和制劑2項(xiàng)創(chuàng)新中藥注冊(cè)批件；攻克產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)控、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、數(shù)字化與自動(dòng)化工藝深度融合難題，形成年產(chǎn)超過2億片的生產(chǎn)能力。（4）國際上首次采用糖化血紅蛋白（HbA1c）金標(biāo)準(zhǔn)、完成了與化藥頭對(duì)頭的隨機(jī)雙盲注冊(cè)臨床研究，為中藥降糖藥安全性、有效性提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，打破以往認(rèn)為中藥單獨(dú)使用無法理想降糖的認(rèn)知。桑枝總生物堿片用于2型糖尿病治療，單獨(dú)使用即可使患者HbA1c值下降1.0%，對(duì)于二甲雙胍控制不佳者，聯(lián)合使用可使HbA1c下降0.9%；總體療效與西藥阿卡波糖相當(dāng)，但餐后1 h血糖控制效果顯著優(yōu)于陽性藥，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)HbA1c下降比陽性藥顯示更優(yōu)趨勢(shì)；胃腸脹氣、排氣等不良反應(yīng)，桑枝總生物堿片發(fā)生率為15.9%，顯著低于阿卡波糖的30.4%。

該藥品2020年獲批上市，當(dāng)年進(jìn)入國家醫(yī)保，被多項(xiàng)臨床指南推薦，已在全國4000余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛應(yīng)用。研究成果入選2020年度中華中醫(yī)藥十大學(xué)術(shù)進(jìn)展、亮相國家“十三五”科技創(chuàng)新成就展，對(duì)帶動(dòng)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)、促進(jìn)中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展起到了重要示范作用。

■以人工智能助力消化內(nèi)鏡 提升消化道腫瘤的早期診斷水平

消化道腫瘤嚴(yán)重威脅著國民生命健康，消化內(nèi)鏡可直視消化道，成為防治消化道腫瘤的關(guān)鍵手段；而這一領(lǐng)域長(zhǎng)久存在以下難題，嚴(yán)重制約消化內(nèi)鏡診斷效果：（1）檢查過程存在盲區(qū)，檢查“看不全”；（2）早期腫瘤改變輕微，病變“認(rèn)不清”；（3）診斷報(bào)告錯(cuò)漏嚴(yán)重，報(bào)告“報(bào)不準(zhǔn)”。為此，武漢大學(xué)于紅剛教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“消化道腫瘤內(nèi)鏡下人工智能早期診斷體系的關(guān)鍵技術(shù)及其推廣應(yīng)用”項(xiàng)目，基于多年產(chǎn)學(xué)研融合攻關(guān)，世界首創(chuàng)了集質(zhì)量控制、腫瘤診斷、報(bào)告生成于一體的消化內(nèi)鏡人工智能（AI）設(shè)備“內(nèi)鏡精靈”，大幅度提升了我國消化內(nèi)鏡的診斷水平，促進(jìn)了我國智能消化內(nèi)鏡產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

該項(xiàng)目取得了以下4方面主要?jiǎng)?chuàng)新成果：（1）發(fā)明了以多結(jié)構(gòu)實(shí)時(shí)感知與定量分析為核心的內(nèi)鏡影像監(jiān)督技術(shù)，革新消化內(nèi)鏡質(zhì)量控制方式。精準(zhǔn)識(shí)別胃腸及膽胰解剖結(jié)構(gòu)、定量反饋內(nèi)鏡操作質(zhì)量，使胃鏡部位漏查率從22%降至5%，腸鏡退鏡觀察合格率提升近2倍，膽胰系統(tǒng)結(jié)構(gòu)漏檢率從15%降至4%，顯著提升檢查質(zhì)量。（2）發(fā)明了以多模態(tài)人機(jī)交互與動(dòng)態(tài)識(shí)別為核心的早期腫瘤診斷方法，開創(chuàng)精準(zhǔn)化智能診斷模式。敏感識(shí)別上消化道早期腫瘤及癌前病變、結(jié)直腸扁平和微小病變，使醫(yī)生診斷早期胃癌靈敏度提升20%，胃癌前病變漏檢率由25%降至6%，腺瘤檢出率提升1.2倍，減少腫瘤發(fā)生。（3）研發(fā)了數(shù)據(jù)及算法驅(qū)動(dòng)的消化內(nèi)鏡診斷報(bào)告系統(tǒng)，建立智能報(bào)告生成新范式。融合數(shù)百萬內(nèi)鏡影像及多種AI算法，實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量圖像采集、多病種特征描述、診斷及隨訪建議生成。系統(tǒng)采集病變圖像完整度達(dá)99%，將醫(yī)生采集部位圖像完整度從73%提升至93%，將隨訪建議制定準(zhǔn)確率從40%提升至99%。（4）研制了基于EndoEngine推理引擎驅(qū)動(dòng)的AI醫(yī)用裝備，引領(lǐng)消化內(nèi)鏡智能醫(yī)療裝備發(fā)展。自研推理引擎EndoEngine用于設(shè)備運(yùn)行，設(shè)備通過國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械測(cè)試與華為昇思架構(gòu)兼容性測(cè)試，率先試點(diǎn)從底層框架到硬件體系的國產(chǎn)替代。

目前，項(xiàng)目產(chǎn)品可契合市場(chǎng)主流內(nèi)鏡品牌使用，并已通過臨床實(shí)踐檢驗(yàn)。未來，基于遷移學(xué)習(xí)等技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品在更多品牌消化內(nèi)鏡的互通。此外，項(xiàng)目產(chǎn)品已推廣至我國及海外近千家醫(yī)院，未來將進(jìn)一步降低設(shè)備成本，積極推廣AI消化內(nèi)鏡輔助診斷技術(shù)下沉基層，助力健康中國建設(shè)。

■從核心技術(shù)攻堅(jiān)發(fā)力 實(shí)現(xiàn)重離子加速器精準(zhǔn)放療裝置自主研制

惡性腫瘤治療是全世界面臨的共同難題挑戰(zhàn)，除手術(shù)、化療等，放療已經(jīng)成為惡性腫瘤的主要治療手段。重離子束具有倒轉(zhuǎn)的深度劑量分布和高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，重離子放療是極為先進(jìn)、精準(zhǔn)、高效和安全的放療技術(shù)之一。醫(yī)用重離子加速器裝置是規(guī)模大且復(fù)雜的高端醫(yī)療器械，研制推廣具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的醫(yī)用重離子加速器裝置具有重大戰(zhàn)略意義。中國科學(xué)院近代物理研究所肖國青教授帶領(lǐng)項(xiàng)目組開展“重離子加速器精準(zhǔn)放療裝置自主研制與產(chǎn)業(yè)化”研究，在重離子治療方面實(shí)現(xiàn)了重大創(chuàng)新和突破。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

該項(xiàng)目的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括：（1）通過自主創(chuàng)新，突破了關(guān)鍵核心技術(shù)，解決了重離子放療重大科學(xué)問題，建造了國際首臺(tái)“回旋注入+同步主加速器”組合模式、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的醫(yī)用重離子加速器裝置，顯著提升了我國腫瘤放療水平以及在國際放療領(lǐng)域的地位和影響。通過建造示范裝置、牽頭成立產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟、制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，取得了良好的產(chǎn)業(yè)示范效果。（2）國際首次提出并建成“緊湊回旋+同步主加速器”組合的重離子治療裝置，實(shí)現(xiàn)了各元件高性能匹配與穩(wěn)定運(yùn)行，核心束流指標(biāo)達(dá)國際領(lǐng)先水平，造價(jià)約為國際同類裝置三分之一，開創(chuàng)了重離子治療裝置的新模式。（3）創(chuàng)建被動(dòng)式束流配送系統(tǒng)下的重離子束三維適形照射裝置與方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤靶區(qū)的三維適形照射治療；首創(chuàng)基于微型脊形過濾器的組合照射方法和生物視聽反饋患者呼吸引導(dǎo)技術(shù)，生物視聽反饋患者呼吸引導(dǎo)技術(shù)將基于門控技術(shù)的重離子治療效率提高了2倍以上、治療精度提高了約7倍。研發(fā)我國首套具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、多模式計(jì)劃設(shè)計(jì)且基于生物學(xué)效應(yīng)的重離子三維放療計(jì)劃系統(tǒng)。（4）探索并解決了多個(gè)腫瘤重離子治療的重大關(guān)鍵科學(xué)問題，發(fā)現(xiàn)重離子輻射通過激活p73基因的選擇性剪接，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡新的分子機(jī)制；發(fā)現(xiàn)MitoQ可構(gòu)建線粒體假膜電勢(shì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，抑制重離子輻射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞自噬促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而促進(jìn)自噬則抑制細(xì)胞凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/UPR應(yīng)答的PERK和IRE1通路參與了自噬調(diào)控；通過重離子輻照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，評(píng)估不同組織器官耐受劑量范圍和輻射風(fēng)險(xiǎn)，探索不同劑量和分次輻照對(duì)腫瘤的抑制作用及相應(yīng)的機(jī)制，為重離子治療的安全性和有效性提供了重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

肖國青教授表示團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)保持國產(chǎn)重離子加速器精準(zhǔn)放療裝置的國際領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，擴(kuò)大推廣，打造新質(zhì)生產(chǎn)力，通過持續(xù)技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)小型化智能化，造福患者。