Cancer Cell：西安交通大學李磊團隊發現增強癌癥放射免疫治療的新靶點——USP7

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫療法的出現和應用，已改變了多種惡性腫瘤的治療格局；然而，其療效僅限于部分患者。在全球范圍內，前列腺癌是男性中第二常見癌癥，接受免疫檢查點抑制劑（ICB）治療的患者中，僅有不到 5% 獲得了臨床益處。這種低響應率促使人們對旨在增強免疫療法療效的聯合治療策略產生了興趣，其中，放療作為輔助手段脫穎而出。

放療會誘導DNA 損傷，從而可能引發免疫原性細胞死亡以及細胞質 DNA 釋放。這種 DNA 會被 cGAS 識別，從而激活 STING 通路并啟動 I 型干擾素信號轉導。新的證據表明，癌細胞內固有的 cGAS-STING 活性控制著腫瘤的免疫原性，并調節免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。重新激活這一通路的策略（例如 STING 激動劑或 MPS1 抑制）已顯示出克服免疫檢查點阻斷療法耐藥性的潛力，這進一步證明了放療與免疫治療聯合應用的機制合理性。

然而，這種免疫療法+放療組合的臨床試驗在前列腺癌及其他癌癥方面僅取得有限的成功，這表明機制性見解與臨床結果之間存在的脫節，也凸顯了更好地理解影響 DNA 損傷-免疫反應信號軸的分子通路的必要性。

2026 年 1 月 8 日，西安交通大學第一附屬醫院李磊教授團隊等，在Cancer Cell期刊發表了題為：Ubiquitination-directed cytosolic DNA degradation governs cGAS-STING-mediated immune response to DNA damage 的研究論文。

該研究表明，泛素化介導的胞質 DNA 降解決定了 cGAS-STING 介導的 DNA 損傷的免疫反應。該研究闡明了 DNA 損傷與免疫激活之間的關聯機制，解釋了為何許多基于 DNA 損傷的療法（例如放療）在聯合免疫療法時效果有限，凸顯了USP7 抑制劑作為放射免疫治療（Radioimmunotherapy）潛在增強劑的作用。

當癌細胞因自身缺陷或放療/化療導致 DNA 損傷時，會有 DNA 碎片釋放到細胞質中，這些進入細胞質的 DNA 碎片會激活cGAS-STING信號通路，相當于拉響“警報”，召喚體內的免疫細胞（T 細胞等）來攻擊癌細胞。這是免疫療法起效的理想情況，然而，在臨床上，嘗試利用這一途徑來改進免疫療法的努力成效有限，這凸顯出人們對 DNA 損傷與免疫療法之間聯系的理解，仍存在不足。

實際上，細胞質中存在一種名為TREX1的核酸外切酶，它會迅速清除這些進入細胞質的 DNA 碎片，從而阻止免疫警報的拉響。

那么，誰在控制著 TREX1 呢？

該研究發現，細胞質中存在對 TREX1 發揮相反作用的酶——USP7和SPOP。USP7 是一種去泛素化酶，它能夠能穩定 TREX1，防止其被降解，從而讓它長期存在于細胞中持續工作（破壞進入細胞質的 DNA）。而 SPOP 是一種 E3 泛素連接酶，它的作用是給 TREX1 貼上“銷毀”標簽（泛素化），促使它被降解，從而讓進入細胞質的 DNA 積累并激活免疫。

而在許多癌癥中，SPOP 基因發生功能缺失突變，或USP7 蛋白過表達，這就導致了 TREX1 水平過高，在這種情況下，即使通過放療等造成了 DNA 損傷，也難以有效積累進入細胞質的 DNA 碎片，也就無法有效激活 cGAS-STING 信號通路，從而導致免疫治療效果不佳。

研究團隊進一步對接受放化療的癌癥患者進行了數據分析，結果顯示，USP7 高表達的患者，其腫瘤中浸潤淋巴細胞更少，疾病進展更快。而使用USP7 抑制劑藥物可有效降低 TREX1 水平，在放療后使用該抑制劑，可以成功恢復 cGAS-STING 信號通路的激活，增強抗腫瘤免疫反應。

這項研究闡明了 DNA 損傷與免疫激活之間的關聯機制，解釋了為何許多基于 DNA 損傷的療法（例如放療）在聯合免疫療法時效果有限，凸顯了 USP7 抑制劑作為放射免疫治療潛在增強劑的作用，提示了 USP7 或 TREX1 的水平可作為預測癌癥患者對放化療聯合免疫療法是否有效的生物標志物。

總的來說，這項研究不僅深化了我們對腫瘤免疫的理解，更指明了通過靶向抑制 USP7 來增強現有癌癥治療效果的極具潛力的轉化醫學方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00547-1