5年生存率不足10%：挽救致命腦癌患者，這些創新策略有望突破血腦屏障

編者按：作為一種常見的高度惡性腦膠質瘤，膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）的發病機制復雜，當下的治療仍然面臨巨大挑戰。臨床統計數據顯示，GBM患者的中位生存期僅為12-15個月，5年生存率不足10%。近些年來，科學家正致力于研究能助力藥物突破血腦屏障的全新策略，為GBM治療注入新的力量。藥明康德也一直在支持GBM等腦腫瘤療法的開發，致力于通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新藥加速問世。本文將分享GBM療法在解決血腦屏障遞送難題方面的部分前沿進展。

膠質母細胞瘤（GBM）是成人群體中發病率最高、惡性程度最強的原發性腦腫瘤，被世界衛生組織（WHO）定義為IV級膠質瘤。該腫瘤以侵襲性生長和高復發率為特征，患者確診后的中位生存期僅約12-15個月，5年生存率更是低于10%。

當前GBM的標準治療方案包括手術切除、放射治療和替莫唑胺（TMZ）化療。雖然這些治療手段能短暫改善患者預后，但療效往往較為有限。TMZ的治療效果常因腫瘤細胞產生耐藥性而大打折扣，且部分攜帶特定基因特征的患者幾乎對TMZ無應答。為此，科學家正在積極探索各類創新療法以延長患者生存期。

圖片來源：123RF

在GBM的療法探索中，血腦屏障的存在成為一道必須要突破的屏障。作為血液與腦組織間的選擇性過濾器，這一生理屏障能有效阻擋病原體和有害物質入腦；但與此同時，其致密結構也阻斷了絕大多數藥物進入腦組織發揮作用，導致GBM治療面臨巨大挑戰。

納米載體突破血腦屏障

近年來，開發能高效穿透血腦屏障的遞送策略已成為GBM研究的重點方向。其中一個方向是納米載體，這項技術將藥物或生物活性分子包裹在納米結構中，既能防止藥物降解，又能增強其穩定性，從而繞過血腦屏障的阻礙。

納米載體入腦后，科學家可采用多種方式觸發藥物釋放。例如，熱敏脂質體在達到特定溫度時可以釋放藥物，研究者利用這一特性，通過紅外線照射實現了藥物的局部控釋。今年

Journal of Pharmaceutical Sciences

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研究者通過鼻內給藥方式向GBM小鼠遞送了該納米顆粒。這些納米顆粒可以被鼻黏膜有效吸收，并且展現出高度安全性。通過腦部紅外照射，研究者檢查到了納米載體內部藥物的大量釋放。經過熱敏脂質體治療的小鼠，大腦中GBM腫瘤細胞凋亡顯著增加，中位生存期相較于化療對照組也得到提升。

此外，聲控納米載體也展現出了治療潛力，比如

Biomaterials Advances

新型小分子登場

除了開發納米載體，挖掘出能突破血腦屏障的小分子藥物也是科學家重點關注的另一個方向。《自然》雜志的一項研究就發現了一種可擊殺膠質母細胞瘤的毒素分子，其能通過抑制膠質母細胞瘤DNA和RNA的生成來促進細胞應激和死亡。在細胞測試中，這種小分子既能有效殺傷膠質母細胞瘤，又不會影響正常的胚胎成纖維細胞生存。在膠質母細胞瘤小鼠模型中，該分子可以隨著血液穿透血腦屏障，隨后在大腦的外周組織中逐漸累積。接受治療的小鼠，腫瘤進展發生減緩，小鼠生存率顯著提升，展現出廣闊的應用前景。

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最近，另一項研究介紹了一種能夠穿透血腦屏障并靶向微管發揮作用的新型小分子藥物。微管是細胞骨架的重要組成部分，參與細胞分裂、形態維持和物質運輸等功能。微管靶向藥物通過干擾微管動力學來抑制腫瘤細胞增殖，是癌癥治療中的重要藥物類別。但現有的微管靶向藥物因為分子量大難以穿透血腦屏障，無法幫助到包括GBM在內的腦癌患者。

而這種小分子因其極低的分子量和極性表面積，可以順利穿過血腦屏障。動物實驗顯示，只需口服給藥就能使腦組織藥物濃度顯著增加，遠超體外抑制GBM腫瘤生長所需的濃度，并且這一過程無需額外激活途徑。同時，該分子也展現出了良好的安全性與有效性，對多種GBM細胞系展現出抗腫瘤活性。在接近臨床特征的GBM小鼠模型中，該分子能夠抑制腫瘤發展，延長小鼠的生存期。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

CRDMO平臺賦能GBM新藥研發

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德多年以來通過其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括GBM在內的廣泛疾病新藥研發提供全方位的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法面世，早日造福病患。

在突破血腦屏障挑戰領域，公開信息顯示，藥明康德DMPK自2009年起開始進行CNS相關研究，擁有超過15年的臨床前CNS藥物研發經驗，建立了針對CNS藥物體外血腦屏障通透性評價的特色且準確性較高的“漏斗”模型。

通過完善的體外、體內測試平臺，藥明康德DMPK能夠快速、準確、高效地對CNS藥物進行全方位藥代動力學相關評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩定性的CNS候選藥物。根據早前公開信息，該平臺已完成包括常規小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實體類型項目百余項，成功助力全球客戶多個CNS藥物進入臨床階段。

隨著更多能突破血腦屏障的創新策略涌現，科學家有望推動更多GBM療法誕生，進一步改善GBM患者的生存預后。相信在不遠的將來，這一難治性疾病將迎來全新希望。

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