5年生存率不足10%：挽救致命腦癌患者，這些創(chuàng)新策略有望突破血腦屏障

編者按：作為一種常見的高度惡性腦膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)下的治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，GBM患者的中位生存期僅為12-15個(gè)月，5年生存率不足10%。近些年來(lái)，科學(xué)家正致力于研究能助力藥物突破血腦屏障的全新策略，為GBM治療注入新的力量。藥明康德也一直在支持GBM等腦腫瘤療法的開發(fā)，致力于通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新藥加速問世。本文將分享GBM療法在解決血腦屏障遞送難題方面的部分前沿進(jìn)展。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人群體中發(fā)病率最高、惡性程度最強(qiáng)的原發(fā)性腦腫瘤，被世界衛(wèi)生組織（WHO）定義為IV級(jí)膠質(zhì)瘤。該腫瘤以侵襲性生長(zhǎng)和高復(fù)發(fā)率為特征，患者確診后的中位生存期僅約12-15個(gè)月，5年生存率更是低于10%。

當(dāng)前GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括手術(shù)切除、放射治療和替莫唑胺（TMZ）化療。雖然這些治療手段能短暫改善患者預(yù)后，但療效往往較為有限。TMZ的治療效果常因腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性而大打折扣，且部分?jǐn)y帶特定基因特征的患者幾乎對(duì)TMZ無(wú)應(yīng)答。為此，科學(xué)家正在積極探索各類創(chuàng)新療法以延長(zhǎng)患者生存期。

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在GBM的療法探索中，血腦屏障的存在成為一道必須要突破的屏障。作為血液與腦組織間的選擇性過濾器，這一生理屏障能有效阻擋病原體和有害物質(zhì)入腦；但與此同時(shí)，其致密結(jié)構(gòu)也阻斷了絕大多數(shù)藥物進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用，導(dǎo)致GBM治療面臨巨大挑戰(zhàn)。

納米載體突破血腦屏障

近年來(lái)，開發(fā)能高效穿透血腦屏障的遞送策略已成為GBM研究的重點(diǎn)方向。其中一個(gè)方向是納米載體，這項(xiàng)技術(shù)將藥物或生物活性分子包裹在納米結(jié)構(gòu)中，既能防止藥物降解，又能增強(qiáng)其穩(wěn)定性，從而繞過血腦屏障的阻礙。

納米載體入腦后，科學(xué)家可采用多種方式觸發(fā)藥物釋放。例如，熱敏脂質(zhì)體在達(dá)到特定溫度時(shí)可以釋放藥物，研究者利用這一特性，通過紅外線照射實(shí)現(xiàn)了藥物的局部控釋。今年

Journal of Pharmaceutical Sciences

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研究者通過鼻內(nèi)給藥方式向GBM小鼠遞送了該納米顆粒。這些納米顆?？梢员槐丘つび行?，并且展現(xiàn)出高度安全性。通過腦部紅外照射，研究者檢查到了納米載體內(nèi)部藥物的大量釋放。經(jīng)過熱敏脂質(zhì)體治療的小鼠，大腦中GBM腫瘤細(xì)胞凋亡顯著增加，中位生存期相較于化療對(duì)照組也得到提升。

此外，聲控納米載體也展現(xiàn)出了治療潛力，比如

Biomaterials Advances

新型小分子登場(chǎng)

除了開發(fā)納米載體，挖掘出能突破血腦屏障的小分子藥物也是科學(xué)家重點(diǎn)關(guān)注的另一個(gè)方向。《自然》雜志的一項(xiàng)研究就發(fā)現(xiàn)了一種可擊殺膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的毒素分子，其能通過抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DNA和RNA的生成來(lái)促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激和死亡。在細(xì)胞測(cè)試中，這種小分子既能有效殺傷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，又不會(huì)影響正常的胚胎成纖維細(xì)胞生存。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，該分子可以隨著血液穿透血腦屏障，隨后在大腦的外周組織中逐漸累積。接受治療的小鼠，腫瘤進(jìn)展發(fā)生減緩，小鼠生存率顯著提升，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

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最近，另一項(xiàng)研究介紹了一種能夠穿透血腦屏障并靶向微管發(fā)揮作用的新型小分子藥物。微管是細(xì)胞骨架的重要組成部分，參與細(xì)胞分裂、形態(tài)維持和物質(zhì)運(yùn)輸?shù)裙δ堋Ｎ⒐馨邢蛩幬锿ㄟ^干擾微管動(dòng)力學(xué)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，是癌癥治療中的重要藥物類別。但現(xiàn)有的微管靶向藥物因?yàn)榉肿恿看箅y以穿透血腦屏障，無(wú)法幫助到包括GBM在內(nèi)的腦癌患者。

而這種小分子因其極低的分子量和極性表面積，可以順利穿過血腦屏障。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，只需口服給藥就能使腦組織藥物濃度顯著增加，遠(yuǎn)超體外抑制GBM腫瘤生長(zhǎng)所需的濃度，并且這一過程無(wú)需額外激活途徑。同時(shí)，該分子也展現(xiàn)出了良好的安全性與有效性，對(duì)多種GBM細(xì)胞系展現(xiàn)出抗腫瘤活性。在接近臨床特征的GBM小鼠模型中，該分子能夠抑制腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)小鼠的生存期。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

CRDMO平臺(tái)賦能GBM新藥研發(fā)

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年以來(lái)通過其一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，為包括GBM在內(nèi)的廣泛疾病新藥研發(fā)提供全方位的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法面世，早日造福病患。

在突破血腦屏障挑戰(zhàn)領(lǐng)域，公開信息顯示，藥明康德DMPK自2009年起開始進(jìn)行CNS相關(guān)研究，擁有超過15年的臨床前CNS藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，建立了針對(duì)CNS藥物體外血腦屏障通透性評(píng)價(jià)的特色且準(zhǔn)確性較高的“漏斗”模型。

通過完善的體外、體內(nèi)測(cè)試平臺(tái)，藥明康德DMPK能夠快速、準(zhǔn)確、高效地對(duì)CNS藥物進(jìn)行全方位藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)評(píng)價(jià)，篩選出具有良好的腦通透性及穩(wěn)定性的CNS候選藥物。根據(jù)早前公開信息，該平臺(tái)已完成包括常規(guī)小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實(shí)體類型項(xiàng)目百余項(xiàng)，成功助力全球客戶多個(gè)CNS藥物進(jìn)入臨床階段。

隨著更多能突破血腦屏障的創(chuàng)新策略涌現(xiàn)，科學(xué)家有望推動(dòng)更多GBM療法誕生，進(jìn)一步改善GBM患者的生存預(yù)后。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，這一難治性疾病將迎來(lái)全新希望。

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