江蘇
之前胖貓寫過下一階段生物醫藥的風口有哪些（ ）
星球小伙伴讓胖貓針對每個風口做一一拆解分析，恭敬不如從命，今天就先從“抗疼痛”的離子通道類藥物說起！
疼痛這個問題太常見了，稍微上點年紀就會這里痛、那里痛，但對疼痛的的感知是高度主觀的，且在心理和病理雙重邏輯下，讓人疼的不爽、疼的難受。
01
分類與病理機制重估：從“癥狀”到“疾病”的轉變
保守估計，全球超三成的人群正忍受慢性疼痛之苦；保守估計，每五位成年人就有一位患有慢性疼痛。
背痛、頸、骨關節炎與其他肌肉骨骼疾病！
疼痛不僅是求醫問藥的主因，更是“致殘壽命損失”的重要因素。
但與此同時，對阿片類藥物的“擔憂”，讓醫學界、政策端與資本市場一致轉向：尋找更安全、非成癮、療效可靠的非阿片類鎮痛方案。
從病理生理來看，慢性疼痛涉及上行通路、下行調節與免疫-內分泌-自主神經系統的耦合失衡。
中樞神經系統CNS 與周圍神經系統 PNS 的可塑性改變、基因表達漂移、傷害性感受器的敏感化，這使得“單一機制、廣譜止痛”的夢想屢屢受挫，也解釋了為何許多臨床前“明星靶點”在臨床轉化中折戟。
所以說，疼痛藥物的開發也是非常難搞的！
因此，面向機制分層的精準鎮痛，正在成為行業共識。
2018年，WHO 與國際疼痛研究協會 IASP 在 ICD-11 中對慢性疼痛進行了系統分類，區分慢性原發性疼痛與慢性繼發性疼痛，并納入疼痛嚴重度、時間過程及心理社會因素。
這為更精準的對患者進行分層與設計試驗入排標準與合理的臨床試驗終點設計與效果測量做了理論依據；
按潛在致病機制，慢性疼痛大致可分：
傷害性疼痛，來源于非神經組織損傷（如骨關節炎大多數形式的脊柱疼痛）；
神經性疼痛，來源于神經系統損傷/疾病，占慢性疼痛病例的 15-25%， （如糖尿病神經病變DPN、帶狀皰疹后遺神經痛PHN、神經根病）；
傷害調制性疼痛（中樞敏化），由中樞神經系統致敏導致的傷害感受改變引起的，盡管沒有明確的證據表明實際或威脅性損傷。它是許多原發性慢性疼痛病癥的原因，如纖維肌痛和復雜區域疼痛綜合征 （CRPS）。
02
傳統非阿片類藥物：有效，但“不夠好”
NSAIDs 通過抑制COX減少PG合成，在炎癥驅動的疼痛（如OA）中有效，但對神經性/中樞性疼痛療效有限；長期使用的GI/CV風險顯著。
抗抑郁藥（如阿米替林、度洛西汀）可加強下行抑制通路，緩解部分神經性疼痛，但存在代謝負擔與潛在嚴重不良反應（如血清素綜合征）。
抗驚厥藥（如普瑞巴林）通過通道調節與抑制興奮性神經傳遞發揮鎮痛，但存在起效慢、療效差異大、劑量限制副作用的問題。
其他（對乙酰氨基酚、局麻外用、NMDA拮抗劑、肌松劑）多需聯合使用，且療效與安全邊際難以覆蓋更廣泛的慢性疼痛人群。
這為“新機制、可外周化、非成癮”的鎮痛創新，提供了清晰的機會窗口。
03
新興機制：從離子通道到炎癥小體的全線“開花”
（1）電壓門控鈉通道 Nav1.8/1.7 抑制劑
Nav1.8：在損傷后上調，驅動異位放電與痛覺過敏，對其阻斷可以起到抑制疼痛的作用。
禮來斥資10 億美金收購 SiteOne，從而獲得了其核心資產，Nav1.8 抑制劑 STC-004，目前該項目處于臨床II期；
Vertex 的 Nav1.8 抑制劑 Suzetrigine 成為近二十年來首個FDA批準的非阿片類止痛藥（急性疼痛適應癥），并推進用于 DPN 的III期。
Latigo 的 LTG-001 I期積極，LTG-305進入I期。雖有后續分子在急性疼痛II期失利，整體賽道勢能仍在。
Nav1.7和 Nav1.8 類似，有長期提供“鎮痛潛力”證據，但該靶點的臨床轉化相對比較困難。
AlphaNavi 的 ANP-230（Nav1.7/1.8/1.9）處于日本II期，ANP-390完成I期且外周選擇性佳。
（2）內源性大麻素系統（CB1/CB2）激動劑
臨床證據顯示，CB1/CB2 受體在神經性疼痛、癌痛、纖維肌痛中具有一定的療效。
目前藥物開發策略是“CB2選擇性”藥物，以避免CB1相關精神副作用與濫用風險，如 Centrexion Therapeutics開發的 CNTX-6016（DPN，II期）。
同時也有CB1/CB2雙靶點口腔黏膜快速吸收制劑，Orcosa公司的Oravexx，目前在用于治療膝關節炎的臨床III期。
（3）TRP 通道拮抗劑
靶向TRPV1藥物，因為其全身性拮抗因高熱/熱覺受損等問題受挫，但局部遞送策略重啟了藥物的希望，如局部給藥的 ACD-440，II期數據積極且安全性良好）。
Biohaven 的靶向TRPM3的BHV-2100在偏頭痛與神經性疼痛II期推進，早期數據顯示，該藥物避免了靶向TRPV1出現的臨床問題。
（4）炎癥小體與上游通路
NLRP3 炎癥小體被認為是炎癥驅動疼痛的重要“放大器”。
NodThera 的 NT-0249、諾華 DFV890、Olatec 達潘舒曲利分別在不同適應癥推進II期，聚焦外周限制、選擇性與安全窗。
P2X7 作為炎癥小體活化的上游受體亦受關注，禮來 LY3857210 正在 CLBP II期。
（5）其他有前景機制與分子
多靶點神經調制（Tonmya）獲FDA快速通道（纖維肌痛），處于預注冊階段。
外周 GABA_A 受體調節劑（AP-325）IIa期顯示快速、持久且無中樞副作用。
NT-3 調控（LEVI-04）在關節炎疼痛的II期效果顯著，正在準備III期。
長期熱點與反復驗證機制如 NGF/TrkA、AT2R、mPGES-1 等仍在優化中，強調安全性與適應癥策略的再設計。
04
生物制劑與先進療法：從“鎮痛”到“疾病修飾”
反義寡核苷酸（ASO）：OLP-1002 以外顯子跳躍精準下調 Nav1.7，II期用于OA疼痛，展現了基因層面的選擇性調控路徑。
基因療法：Pacira 的 PCRX-201（HCAd 遞送 IL-1RA 基因）利用誘導型啟動子實現“炎癥響應式表達”，已進入II期；Kolon 的 KLS-2031 以AAV遞送GAD65、IL-10、GDNF，實現“抑制興奮+抗炎+神經保護”的組合策略（II期，神經根?。?。
細胞療法：Mesoblast 的 MPC-06-ID（III期）靶向椎間盤退變導致的慢性下背痛，向結構與功能修復邁進。
這些“非傳統藥物”若能證明長期療效與可重復安全性，有望重塑對“難治性慢性疼痛”的治療預期。
05
胖貓有話說
疼痛，這是一個“模糊”但是廣泛存在的臨床需求。最大的難點是患者對疼痛癥狀的感知，通常并非基于明確的病理因素。
另外，阿片類藥物雖然鎮痛管用，但是上癮性使得其臨床使用非常謹慎！
所以，“疼痛”治療的藥物臨床需求大，但是臨床試驗做起來很難！
安慰劑效應，有時候比藥物管用。這讓我想起來《平凡世界》少安的奶奶，藥不用吃，每天數一遍，病就好多了！
最后沒啥要說的，不過非要說的話，是不是該提一嘴云南白藥呢。
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