唯一通訊！「DNA納米機器人發明者」錢璐璐，時隔一個月，又雙叒叕發Nature！

來源：微算云平臺

新陳代謝使生命得以維持動態，并通過儲存和消耗化學能量反復與環境相互作用。人工分子機器面臨的一個主要挑戰是找到一種類似于生物有機體中的ATP或機電機器中的電力的通用能源。20多年前，DNA首次被用作燃料來驅動納米機械裝置和催化反應。然而，每個系統都需要不同的燃料序列，這使得DNA無法單獨成為一種通用能源。盡管付出了大量努力，但仍然缺乏一種能夠維持多樣化分子機器的類似ATP或電力的能源。

成果簡介

在此，加州理工學院錢璐璐教授等人利用熱量可以使無酶DNA電路從平衡態恢復到非平衡態。在加熱和冷卻過程中，具有強二級結構的核酸達到動力學陷阱狀態，為后續的計算提供能量。同時，作者證明了復雜的邏輯電路和神經網絡（涉及200多種不同的分子物種）可以對溫度變化做出響應，并在幾分鐘內重新充電，從而至少可以進行16輪不同順序輸入的計算。本文的策略使不同的系統能夠由相同的能源驅動，而不會產生有問題的廢物積累，從而確保了隨時間的一致性能。這種可擴展的方法支持無酶分子電路的持續運行，并為先進自主行為（例如人工化學系統中的迭代計算和無監督學習）提供了機會。

相關文章以“Heat-rechargeable computation in DNA logic circuits and neural networks”為題發表在Nature上！

研究背景

利用聚合酶的核酸電路可以通過消耗核苷三磷酸或脫氧核苷三磷酸來維持動態穩態，展現出諸如多態記憶和非線性分類等多樣化功能。然而，除了少數例外情況，這些電路即使在沒有輸入變化的情況下也會持續消耗能量，導致能量浪費和運行時間受限。無酶核酸電路僅使用合理設計的組分，使其在執行包括布爾邏輯和神經計算等復雜信息處理任務時更具環境適應性，例如對溫度和鹽度條件不那么敏感。然而，一旦來自未配對堿基或非平衡濃度的能量耗盡，這些系統便無法持續進行信息處理和響應新輸入。這一限制阻礙了能夠進行迭代計算和學習等高級行為的無酶電路的發展。

為了實現更可持續的計算，人們已經探索了多種策略，但這些策略的復雜性僅限于包含不到十幾種不同分子物種的簡單邏輯電路。緩沖方案可以維持特定物種的濃度，但需要大量過量的緩沖液，這使得難以緩解由意外相互作用引起的錯誤輸出。每個邏輯門都依賴于不同的緩沖液，這限制了可擴展性，而且隨著緩沖液的消耗，電路性能會下降。另一種策略是利用可逆反應。這些系統要么是非催化的，缺乏信號放大，從而限制了可擴展性；要么需要新燃料來處理新輸入，從而犧牲了自主性。此外，廢物積累也會導致性能下降。與依賴特定分子中儲存的化學能量不同，像磁場、電場、光和熱等通用且易于獲取的能源已顯示出維持人工分子機器性能的潛力。例如，有人設計了一種可重復使用的DNA邏輯門，通過利用關聯鏈置換中焓和熵的溫度依賴性平衡，使其在較低溫度下運行并在較高溫度下復位。然而，其運行和復位溫度對分子序列和濃度較為敏感，限制了可擴展性。

圖文導讀

作者開發了一種用于可持續計算的無酶電路架構，它使用一種通用且易于獲取的能源，避免了廢物積累帶來的問題，保持了一致的性能，包含了信號放大功能，可擴展到復雜電路，并支持人工分子機器中的自主行為。在該電路中，部分單體因配對伙伴被束縛而無法形成二聚體。輸入信號催化反應，破壞現有二聚體并促進新二聚化，產生獨特單體輸出，推動部分系統趨向平衡，而未反應分子保持動力學陷阱狀態。輸入起催化作用，輸出在輸入改變或移除后仍保持活性，使電路只能一次性使用。通常，加熱和冷卻會使系統達到熱力學平衡，但如果在動力學陷阱中的單體之間引入強而靈活的連接，高溫下二聚化可能受青睞，允許系統在輸入移除后重置動力學陷阱。冷卻時，電路恢復初始狀態，準備接受新輸入。這種可重復使用性不依賴輸入提供計算能量，而是單獨使用熱量達到更高能量狀態，實現局部而非全局最小值處的充電狀態。

圖1：熱動力可重復使用分子電路的概念

通過將輸出和門控連接成發夾結構，解決了輸出釋放向后偏置的問題，開發出加速整體反應的機制。他們引入了單核苷酸突起環和額外的趾狀物，通過減緩逆向分支遷移和增加熵增來推動反應向正向進行，實現了信號放大和催化循環。通過生物物理模型和質量作用動力學模擬，研究人員優化了發夾門控的設計，提高了重置成功率。實驗表明，即使在100輪重置后，電路功能仍能保持，高溫下DNA降解是主要限制因素。這些發現為創建復雜可重復使用的DNA電路提供了關鍵見解，包括發夾門控動力學的精確控制、多層電路中的級聯效應，以及多種電路組件的同時重置。一個可重復使用的勝者全取DNA神經網絡作為案例研究，展示了這些設計原則在合成分子系統中反復識別復雜模式并改善未來響應的潛力。

圖2：可重復使用的DNA催化劑

本文進一步探討了分子信息處理中與速率無關的計算框架，盡管其理論上具有穩健性，但實際應用中仍依賴精確的速率控制來實現復雜計算和動態。以勝者全取DNA神經網絡為例，準確的分子模式分類依賴于競爭反應路徑之間的相等速率。在一個雙輸入勝者全取功能中，輸出僅在相應輸入濃度更大時被激活。研究發現，兩個共享相同趾狀物但長域不同的發夾門控在動力學上存在超過10倍的差異。通過評估五個假設，發現輸出域與開放趾狀物之間的意外相互作用是導致動力學差異的原因。引入環趾狀物可以有效解決這一問題，使兩個發夾門控的動力學相似。此外，將一個湮滅器與兩個發夾門控結合，完成了雙輸入勝者全取電路。實驗確認了六種輸入組合的正確電路計算，并在重置后觀察到類似的行為。在實現加權求和功能時，發現分子內趾狀物遮蔽導致反應完成率降低。通過在催化和計量反應的交替層中使用發夾門控和雙鏈門控，解決了這一問題。最終，構建了一個9位、雙存儲器勝者全取神經網絡，用于分類“L”和“T”模式，展示了在十輪計算中交替測試模式的可重復使用性，保持了隨時間的一致性能。

圖3：動力學和級聯

為了評估可擴展性，研究人員構建了一個100位、雙存儲器勝者全取神經網絡，用于從MNIST數據庫中分類手寫數字“6”和“7”。該系統涉及多達289種不同的DNA鏈，一個試管中最多包含213條鏈。通過加熱至95℃，所有分子變為單鏈，隨后在冷卻過程中，發夾門控和湮滅器在較高溫度下重置，而雙鏈門控和報告器在較低溫度下重置。模擬預測，湮滅器的重置成功率為93%，求和門的重置成功率為85%。盡管兩者都過量存在，但降低的濃度仍可支持正確計算，且重置成功率在后續重置中保持不變。通過使用一次性電路開發的序列設計標準，研究人員選擇了十個具有代表性的測試，并依次添加到可重復使用的DNA神經網絡中。熒光動力學數據與模擬結果非常接近，表明神經網絡能夠可靠地處理不同的輸入。經過十輪測試后，積累了200多種不同的鏈，證明了強大的可擴展性和重置能力。

圖4：可重復使用的100位雙存儲器勝者全取神經網絡

最后，作者探索了這種可重復使用的電路架構是否能夠實現更廣泛的功能。具體來說，我們旨在創建一個可重復使用的閾值，并將其與可重復使用的催化劑結合起來，以證明在更深層次的電路中實現信號恢復。與勝者全取神經網絡中的湮滅器不同，閾值的功能精確地依賴于濃度；低于閾值的信號被清除，而高于閾值的信號被放大。這種閾值化使得嘈雜的模擬輸入能夠被恢復為穩健的數字輸出，且探索了兩種可重復使用的閾值設計：一種是發夾結構，另一種是雙鏈復合體。在這兩種情況下，電路性能在重置后都有所下降。作者提出，如果稍微放松對其他不太關鍵部件的重置要求，閾值的恢復可能會得到改善。

圖5：可重復使用的邏輯門

為了評估邏輯門的組合性，構建了一個三層電路，用于計算無限斐波那契序列的前16個元素，這是一個具有豐富組合性質的二進制序列。盡管斐波那契序列可以通過迭代生成，但我們的電路是前饋的，并且是根據真值表設計的，需要輸入每個計算輪次的元素索引。組合任意邏輯電路自然地強制執行交替使用發夾門控和雙鏈門控的規則。在之前的研究中，扇出需要額外的門控來處理共享輸入。在這里，由于輸入失活，每個輸入都連接到一個額外的第一層門控，在將雙鏈輸入廢物視為第0層時，保持了交替規則。最終得到的七層DNA電路在16輪計算中保持了一致的性能，在640小時內經過15次重置后表現出可靠的響應。

圖6：可重復使用的斐波那契邏輯電路

總結展望

綜上所述，作者通過加熱和冷卻，可在幾分鐘內將復雜分子系統從平衡態恢復到非平衡態，實現由熱量驅動的DNA邏輯電路和神經網絡。這些系統在室溫下運行，利用動力學陷阱中的能量處理輸入，并在輸入失活后通過加熱重新充電。重置原理是通過強而靈活的連接將形成動力學陷阱的分子連接起來，確保加熱過程中連接不斷裂。這一原理可擴展到涉及蛋白質和小分子的系統。然而，成功重置還需考慮雜交事件的溫度和濃度依賴性動力學。該方法運行和重置過程中無廢物積累，僅產生輸入廢物。理論上，可重復使用性僅受高溫下DNA降解限制，實踐中則受限于輸入失活中的計量錯誤。可重復使用性簡化了存儲，加熱-冷卻循環可恢復非平衡態。受自然溫度循環啟發，作者設想了分子“熱站”，甚至簡單的溫度梯度就能維持復雜計算。可重復使用性是實現人工分子機器復雜行為的核心，未來研究需解決選擇性重置問題，以實現可持續的計算、學習和進化。

文獻信息

Tianqi Song, Lulu Qian*Heat-rechargeable computation in DNA logic circuits and neural networks,Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-025-09570-2

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