潛在預測標志物！中山大學研究團隊：增強癌癥免疫化療效果的新策略

【導讀】免疫療法顯著改變了癌癥治療，并重新激發了癌癥免疫學研究。多個臨床試驗使用新輔助免疫化療（NIC）治療晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC），為許多患者帶來了顯著的益處。然而，反應率仍然有限，強調了需要更有效的篩查方法和新的治療策略。

近日，中山大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“CCL5hi Macrophages Interact with CD8+ T Cells and Potentiate Responsiveness to PD-1 Blockade Plus Chemotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人員鑒定出了一種獨特的 CCL5hi 巨噬細胞群，在食管鱗狀細胞癌（ESCC）接受免疫化療時發揮著關鍵作用。此外，還深入了解了其潛在機制，揭示了在食管鱗狀細胞癌免疫化療的腫瘤微環境中存在一個涉及 IFN-γ、CCL5hi 巨噬細胞和 CD8+ T 細胞的反饋回路。體內實驗表明，補充 CCL5 可增強免疫化療的效果。這項研究有助于優化食管鱗狀細胞癌患者的分層，并為免疫療法在食管鱗狀細胞癌治療中的新型聯合應用提供了理論依據。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409187

研究背景

01

食管癌是全球重大的健康問題，每年新增病例超過 50 萬例，占所有癌癥病例的 2.5% 以上，在癌癥相關死亡率中排名第七。食管鱗狀細胞癌（ESCC）是全球最常見的亞型，尤其是在食管癌高發地區。由于大多數 ESCC 患者被診斷出患有局部晚期腫瘤并伴有淋巴結轉移，預后不良仍是 ESCC 面臨的主要挑戰。

巨噬細胞耗竭降低免疫化療的治療效果

02

為了進一步探究巨噬細胞在食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者對免疫化療反應中的作用，研究人員使用氯膦酸鹽脂質體在小鼠體內耗竭巨噬細胞。耗竭操作分別在腫瘤植入前和植入一周后進行。在巨噬細胞耗竭后，對動物進行 PD-1 阻斷和化療處理。與先前的結果一致，氯膦酸鹽處理組的治療效果顯著受到抑制。分離腫瘤組織，進行消化和染色，流式細胞術分析顯示氯膦酸鹽處理組中 F4/80+CD11b+ 細胞顯著減少。免疫熒光（IF）染色進一步證實了這一結果，顯示氯膦酸鹽處理組中 CD68+ 細胞減少。值得注意的是，氯膦酸鹽處理組中 CD8+ T 細胞也有所減少。為了排除氯膦酸鹽的非特異性效應，在體內實驗中使用了 CSF1R抗體來耗竭巨噬細胞。觀察到了類似的結果，使用抗 CSF1R 后治療效果減弱。綜合來看，這些結果證實了巨噬細胞在免疫化療反應中的重要性，并凸顯了其與腫瘤微環境中 CD8+ T 細胞的相互作用。

巨噬細胞的耗竭會削弱免疫化療的治療效果

結論

03

總之，本研究揭示了接受免疫化療的食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者體內存在一個正反饋循環。具體而言，基于 PD-1 阻斷的免疫化療會增加 IFN-γ 的水平，從而誘導巨噬細胞中 Stat1 升高；隨后，Stat1 轉錄調控 CCL5 上調；結果是，CCL5hi 巨噬細胞通過 CCL5-CCR5 細胞間通訊激活 CD8+ T 細胞，產生更多的 IFN-γ。這一 IFN-γ、CCL5hi 巨噬細胞和 CD8+ T 細胞之間的正反饋循環通過體內實驗和臨床樣本得到了驗證。研究人員進一步提出，重組 CCL5 蛋白可能在體內增強免疫化療的治療效果。本研究為基于 PD-1 阻斷的免疫化療在 ESCC 中的作用機制提供了見解，并為提高治療效果提供了潛在的治療機會。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409187

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