25年諾獎，揭示爆炸性機遇

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

10月6日，2025年諾貝爾生理學(xué)花落瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和坂口志文，以表彰他們在調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）領(lǐng)域的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

諾貝爾生理學(xué)獎頒布一直以來對于未來重磅藥物誕生有著重要的回溯及指引意義，比如 2008年HPV致宮頸癌及HIV的發(fā)現(xiàn)、 2018年免疫檢查點治療、2023年mRNA修飾技術(shù)等。

針對2025年諾貝爾生理學(xué)獎對應(yīng)的Treg細胞領(lǐng)域，其背后對應(yīng)的是龐大待開發(fā)數(shù)千億美元治療市場，這是 Treg細胞的功能特點所決定的：1）在自身免疫病中， Treg細胞起到 維持免疫耐受、抑制過度自身反應(yīng)的作用；2） 在腫瘤微環(huán)境（TM E）中，腫瘤浸潤Treg 發(fā)揮 “反向”功能，促成免疫逃逸；3）在器官移植領(lǐng)域， Treg發(fā)揮“踩下”移植免疫剎車的功能，建立并維持供者特異性免疫耐受；

正因Treg細胞的多面性，研發(fā)者能夠通過增強Treg、抑制Treg又或者兩者組合等不同的開發(fā)策略應(yīng)用在不同的疾病領(lǐng)域，這也反饋了上述提到Treg細胞背后的巨大市場容量。

本文聚焦Treg細 胞在腫瘤領(lǐng)域的突破，與讀者分享我們發(fā)現(xiàn)的這個炙手可熱領(lǐng)域中 潛藏 的機遇和挑戰(zhàn)。

01

靶向Treg的成功IO案例——CTLA4單抗

IO腫瘤免疫領(lǐng)域的單抗中，除了PD-1之外曾經(jīng)掀起過一股“PD-1+X”的聯(lián)用熱潮，“X”包括CTLA-4、LAG-3、TIGIT、OX40等各種熱門靶點，但到最后真正能夠使患者在腫瘤治療金標準”O(jiān)S“獲益并順利商業(yè)化的，只有CTLA-4單抗以伊匹木單抗（Y藥），這也是為何后續(xù)康方生物的AK104能成功，以及基石藥業(yè)的三抗第三個靶點選擇CTLA-4的原因之一。

在黑色素瘤領(lǐng)域，O+Y藥創(chuàng)造了目前一線患者最長的生存期結(jié)果。據(jù)2022年 國際著名期刊JCO發(fā)表隨訪6.5年的Checkmate067研究（一線初治患者）結(jié)果：研究分為雙免疫組（O+Y）、O藥組和Y藥組， 雙免疫組mOS為72.1個月、O藥組 mOS為 36.0個月，Y藥 mOS為 19.9個月。

其中更值得注意的是， 雙免疫組患者保持了超長的響應(yīng)和極低的耐藥率，在一年內(nèi)達到局部緩解PR或者完全緩解CR的患者，6.5年 后絕大部分仍然保持了上述狀態(tài)（持續(xù)CR或PR ）； 有機構(gòu)基于總生存率曲線預(yù)測，40%雙免疫組患者有望突破10年OS！

在肝癌領(lǐng)域，O+Y是國內(nèi)唯一獲批的雙免治療方案（基于治療一線晚期肝癌的CheckMate 9DW研究獲批，對照組為侖伐替尼/索拉非尼），在中位隨訪 35.2個月背景下，雙免疫組的 mOS長達近2年（23.7個月 vs. 20.6個月，HR 0.79），并且 雙免疫組展現(xiàn)了 緩解深度和持久性， 縮瘤50%以上的患者比例和中位緩解持續(xù)時間（mDoR）分別是對照組的4倍和3倍，為后續(xù)生存期差距持續(xù)拉大奠定基礎(chǔ)。

Y藥在黑色素瘤、肝癌等患者中的優(yōu)異療效，也進一步讓市場意識到了CTLA-4這一靶點的潛力，它核心作用 機制雖有一定爭議，但無非兩條路徑：1）削弱Treg抑制：通過結(jié)合CTLA-4阻止其與B7配體結(jié)合，解除對CD28的競爭性抑制，恢復(fù)T細胞的共刺激信號，促進T細胞活化和增殖，分化的效應(yīng)T細胞起到抗腫瘤作用；2）清除瘤內(nèi)Treg：通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC），清除TME中Treg細胞，腫瘤浸潤的Treg起到反向功能（促進免疫逃逸），清除后可解除局部免疫抑制。

不過，由于是早代的療法，Y藥存在 免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生率較高，且可能累及全身，這是由于CTLA-4抗體的外周毒性引起的 ，目前第二代CTLA-4藥物開發(fā)核心路徑是保留腫瘤內(nèi)活性、降低全身免疫不良反應(yīng)。

02

圍繞Treg策略，成藥即重磅炸彈

近年來，更多的BD交易正在支持 CTLA-4藥物 “腫瘤浸潤T細胞耗竭”策略這條道路發(fā)揚光大。

從機制上而言，一項最新研究表明，Tregs在腫瘤中的比例隨著疾病進展而升高，并且Tregs的升高腫瘤浸潤的CD8+T細胞高表達PD-1、TIGIT和BTLA（抑制性受體）；而耗竭Tregs能夠降低 CD8+T細胞 抑制性受體表達，解除CTLA-4共刺激信號抑制，恢復(fù) CD8+T細胞的功能（ 抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞 ）。

與各個MNC或大廠達成重磅BD交易的Biotech，提供了不同的解題思路，其中昂科免疫（ OncoC4 ）的Deal最為吸睛，在2023年以2億美金的預(yù)付款將 新一代CTLA-4單抗ONC-392授權(quán)給Biontech。

ONC-392的設(shè)計高效簡潔，其主要特點是提升CTLA-4單抗的PH敏感性， ONC-392只有在TME（pH<6.0） 中穩(wěn)定結(jié)合CTLA-4并實施腫瘤浸潤Tregs耗竭，在正常組織快速與CTLA-4解離（保留外周Treg功能， 不會引起CTLA-4的溶酶體降解 ），避免全身毒性。

在一項治療PD-(L)1耐藥 的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）臨床中， 單藥治療ORR 達到27%， DCR達到82%，這一數(shù)值顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CTLA-4單抗＜10%的ORR；另外，單藥治療組患者 6個月總生存率65%，12個月總生存率55%，顯著優(yōu)于 多西他賽在PD -(L)1耐藥患者 約7-9個月的 mOS。

另外安全性方面， ONC-392治療組 irAE發(fā)生率在30%，較過往Y藥的40-50%呈現(xiàn)顯著降低，并且在早期臨床并未報告4-5級毒性，一定程度上提升了安全窗口。

目前， OncoC4/Biontech正在 推進 ONC-392 單藥治療PD-(L)1耐藥鱗狀非小細胞肺癌（ sqNSCLC）對照多西他賽三期臨床，并在10月初完成近5000萬美元B輪融資。

除了 OncoC4的酸性敏感度策略之外，更熱門的其實是CTLA-4前藥技術(shù)路線，包括天演藥業(yè)、 Xilio Therapeutics等。

天演藥業(yè)在今年7月獲得巨頭賽諾菲的2500萬美元的戰(zhàn)略投資，主要用于CTLA-4抗體ADG126的二期臨床開發(fā)；ADG126在抗體Fab區(qū)域引入可切割遮蔽肽，在正常組織無活性，當在TME酸性酸性中遮蔽肽被切割恢復(fù)活性，并實現(xiàn)腫瘤浸潤Treg耗竭。ADG126這種設(shè)計特點，極大提升了其安全劑量窗口，聯(lián)合K藥在無肝轉(zhuǎn)移MSS結(jié)直腸癌患者臨床中mOS高達19.4個月（歷史對照僅12.1個月），同時安全性可控。

Xilio的CTLA-4單抗Vilastobart的設(shè)計與天演藥業(yè)ADG126類似（引入遮蔽遮蔽肽遮掩抗體Fab區(qū)域），同樣在無肝轉(zhuǎn)移MSS結(jié)直腸癌取得驚艷療效，這款藥物曾經(jīng)獲得默沙東的青睞，默沙東計劃與Xilio合作開發(fā)推進臨床。

諾獎加持、老一代藥物的驗證，加上新一代藥物的破局驗證，新一代CTLA-4藥物的巨額出海機會正在醞釀。

03

Fic雙機制Treg明星——翰思艾泰HX044

盡管新一代CTLA-4單抗的改造已經(jīng)展現(xiàn)出很不錯的潛力，以及對擁有PD-1類藥物的MNC有很強的聯(lián)用BD吸引力，但依舊會受到一定的局限性（單靶不夠強、瘤種不夠豐富、大樣本安全性有待驗證等）。

可以預(yù)見，CTLA-4雙靶點藥物將是下一個大的趨勢。

翰思艾泰的全球First in cl ass的CTLA-4/ SIRPα融合蛋白HX044提供了一條全新的解題思路，劍指PD-(L)1耐藥的泛實體瘤市場。

HX044設(shè)計非常巧妙，這使得它具備多面性：1）通過CTLA-4端的Fc功能，發(fā)揮腫瘤浸潤的Treg細胞耗竭功能，解除局部免疫抑制；2）公司有意降低了 CTLA-4、 SIRPα兩個靶點的親和力，并減低了 C TLA4 配體阻斷活性（“雙弱”分子），降低藥物全身毒性（這也使得其安全窗口非常大，低劑量就能展現(xiàn)治療效果）；3） 通過 SIRPα端的 Fc功能， 參與腫瘤細胞與巨噬細胞之間的CD47-SIRPα通路阻斷，促進 巨噬細胞將Treg清除，改變腫瘤免疫微環(huán)境。

HX044設(shè)計參與的這兩種機制協(xié)同性在哪里？

研究表明，抗CTLA-4/ SIRPα可 以優(yōu)先 耗盡TME中造成 免疫逃逸的關(guān)鍵推手—— ICOS高表達的免疫抑制Treg細胞（注意， 腫瘤浸潤Treg是CD47和CTLA-4雙陽性表達最高的細胞 ）；另外，Treg細胞上的CD47表達限制了CTLA-4抗體介導(dǎo)的耗竭和異二聚體上的Fc增強耗竭。

所以，同時實施抑制CTLA-4通路、阻斷 CD47-SIRPα策略 會更好的誘導(dǎo)TME內(nèi)Treg細胞耗竭，不僅能夠克服單靶藥物的耐藥性和提升 單靶藥物的安全性 ，還可能是增強實體瘤治療效果和將適應(yīng)癥觸及冷腫瘤的有效策略 。

而在翰思艾泰招股書公布的 HX044 臨床前研究表明， 顯著低劑量的HX044抗腫瘤能力較Y藥更強，治療窗口也更廣，并且在CD47表達的熱腫瘤、冷腫瘤模型中都具備強抗腫瘤活性。

如何驗證HX044這種“雙弱”設(shè)計的安全性？

北大傅陽心團隊一項anti-CTLA-4/SIRPα體外試驗結(jié)論對此HX044的安全機制進行了類似的支撐。他們在不同瘤種的小鼠模型觀察到，anti-CTLA-4×SIRPα可在不影響外周血Treg的情況下，有效減少腫瘤浸潤Treg的數(shù)量。另一組CTLA-4、SIRPα單抗聯(lián)合治療結(jié)果顯示，其不僅影響外周血Treg的數(shù)量，腫瘤浸潤Treg的數(shù)量在短暫減少后還會反彈。

從臨床進度上來看是賽道的FIC無疑，2024年10月翰思艾泰已經(jīng)啟動 澳洲 HX044的一期臨床，目前正在進行劑量爬坡，預(yù)計和前述的新一代CTLA-4單抗一樣針對PD- (L)1耐藥實體瘤患者 ；2025年3月，國內(nèi) HX044 的一期臨床也完成了首例患者入組?？梢灶A(yù)見的是，如果一期臨床展現(xiàn)出可觀的ORR以及較好的安全性，這個分子將會出現(xiàn)在腫瘤MNC的BD熱門愿望清單上。

臨床推進節(jié)奏上，翰思艾泰這家Biotech也展現(xiàn)出了一定的野心和臨床推進力，今年9月底CDE批準了 HX044與HX008（授權(quán)給樂普生物PD-1）聯(lián)合用藥的臨床，這對公司更好的放大 HX044泛瘤種潛力和保持領(lǐng)先的臨床進度有著重大的意義。

CTLA-4/ SIRPα的賽道潛力可能遠遠不止于此，在PD-1在往PD-1/VEGF雙抗、PD-1/IL-2雙抗等方向迭代的同時，CTLA-4 SIRPα雙抗聯(lián)用發(fā)揮的差異化協(xié)同功能有望達到“1+1＞2”的效果，而康方生物”AK104+AK112“和“AK112+AK117”多樣探索已經(jīng)轟轟烈烈展開，他們大概率看到了一些什么。

結(jié)語：2025年的諾獎，實際上釋放并放大的啟示與機會遠不止耗竭Treg策略單一領(lǐng)域，還有擴增/激活Treg在腫瘤、自免領(lǐng)域的海量應(yīng)用，而目前也已經(jīng)有不少的分子正在成藥的路上，包括信達生物的IBI- 363、 Nektar的 Rezpegaldesleukin等。

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