25年諾獎(jiǎng)，揭示爆炸性機(jī)遇

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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

10月6日，2025年諾貝爾生理學(xué)花落瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德?tīng)柡哇嗫谥疚模员碚盟麄冊(cè)谡{(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C布一直以來(lái)對(duì)于未來(lái)重磅藥物誕生有著重要的回溯及指引意義，比如 2008年HPV致宮頸癌及HIV的發(fā)現(xiàn)、 2018年免疫檢查點(diǎn)治療、2023年mRNA修飾技術(shù)等。

針對(duì)2025年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)對(duì)應(yīng)的Treg細(xì)胞領(lǐng)域，其背后對(duì)應(yīng)的是龐大待開(kāi)發(fā)數(shù)千億美元治療市場(chǎng)，這是 Treg細(xì)胞的功能特點(diǎn)所決定的：1）在自身免疫病中， Treg細(xì)胞起到 維持免疫耐受、抑制過(guò)度自身反應(yīng)的作用；2） 在腫瘤微環(huán)境（TM E）中，腫瘤浸潤(rùn)Treg 發(fā)揮 “反向”功能，促成免疫逃逸；3）在器官移植領(lǐng)域， Treg發(fā)揮“踩下”移植免疫剎車(chē)的功能，建立并維持供者特異性免疫耐受；

正因Treg細(xì)胞的多面性，研發(fā)者能夠通過(guò)增強(qiáng)Treg、抑制Treg又或者兩者組合等不同的開(kāi)發(fā)策略應(yīng)用在不同的疾病領(lǐng)域，這也反饋了上述提到Treg細(xì)胞背后的巨大市場(chǎng)容量。

本文聚焦Treg細(xì) 胞在腫瘤領(lǐng)域的突破，與讀者分享我們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)炙手可熱領(lǐng)域中 潛藏 的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

01

靶向Treg的成功IO案例——CTLA4單抗

IO腫瘤免疫領(lǐng)域的單抗中，除了PD-1之外曾經(jīng)掀起過(guò)一股“PD-1+X”的聯(lián)用熱潮，“X”包括CTLA-4、LAG-3、TIGIT、OX40等各種熱門(mén)靶點(diǎn)，但到最后真正能夠使患者在腫瘤治療金標(biāo)準(zhǔn)”O(jiān)S“獲益并順利商業(yè)化的，只有CTLA-4單抗以伊匹木單抗（Y藥），這也是為何后續(xù)康方生物的AK104能成功，以及基石藥業(yè)的三抗第三個(gè)靶點(diǎn)選擇CTLA-4的原因之一。

在黑色素瘤領(lǐng)域，O+Y藥創(chuàng)造了目前一線(xiàn)患者最長(zhǎng)的生存期結(jié)果。據(jù)2022年 國(guó)際著名期刊JCO發(fā)表隨訪6.5年的Checkmate067研究（一線(xiàn)初治患者）結(jié)果：研究分為雙免疫組（O+Y）、O藥組和Y藥組， 雙免疫組mOS為72.1個(gè)月、O藥組 mOS為 36.0個(gè)月，Y藥 mOS為 19.9個(gè)月。

其中更值得注意的是， 雙免疫組患者保持了超長(zhǎng)的響應(yīng)和極低的耐藥率，在一年內(nèi)達(dá)到局部緩解PR或者完全緩解CR的患者，6.5年 后絕大部分仍然保持了上述狀態(tài)（持續(xù)CR或PR ）； 有機(jī)構(gòu)基于總生存率曲線(xiàn)預(yù)測(cè)，40%雙免疫組患者有望突破10年OS！

在肝癌領(lǐng)域，O+Y是國(guó)內(nèi)唯一獲批的雙免治療方案（基于治療一線(xiàn)晚期肝癌的CheckMate 9DW研究獲批，對(duì)照組為侖伐替尼/索拉非尼），在中位隨訪 35.2個(gè)月背景下，雙免疫組的 mOS長(zhǎng)達(dá)近2年（23.7個(gè)月 vs. 20.6個(gè)月，HR 0.79），并且 雙免疫組展現(xiàn)了 緩解深度和持久性， 縮瘤50%以上的患者比例和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）分別是對(duì)照組的4倍和3倍，為后續(xù)生存期差距持續(xù)拉大奠定基礎(chǔ)。

Y藥在黑色素瘤、肝癌等患者中的優(yōu)異療效，也進(jìn)一步讓市場(chǎng)意識(shí)到了CTLA-4這一靶點(diǎn)的潛力，它核心作用 機(jī)制雖有一定爭(zhēng)議，但無(wú)非兩條路徑：1）削弱Treg抑制：通過(guò)結(jié)合CTLA-4阻止其與B7配體結(jié)合，解除對(duì)CD28的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，恢復(fù)T細(xì)胞的共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖，分化的效應(yīng)T細(xì)胞起到抗腫瘤作用；2）清除瘤內(nèi)Treg：通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），清除TME中Treg細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)的Treg起到反向功能（促進(jìn)免疫逃逸），清除后可解除局部免疫抑制。

不過(guò)，由于是早代的療法，Y藥存在 免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生率較高，且可能累及全身，這是由于CTLA-4抗體的外周毒性引起的 ，目前第二代CTLA-4藥物開(kāi)發(fā)核心路徑是保留腫瘤內(nèi)活性、降低全身免疫不良反應(yīng)。

02

圍繞Treg策略，成藥即重磅炸彈

近年來(lái)，更多的BD交易正在支持 CTLA-4藥物 “腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞耗竭”策略這條道路發(fā)揚(yáng)光大。

從機(jī)制上而言，一項(xiàng)最新研究表明，Tregs在腫瘤中的比例隨著疾病進(jìn)展而升高，并且Tregs的升高腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞高表達(dá)PD-1、TIGIT和BTLA（抑制性受體）；而耗竭Tregs能夠降低 CD8+T細(xì)胞 抑制性受體表達(dá)，解除CTLA-4共刺激信號(hào)抑制，恢復(fù) CD8+T細(xì)胞的功能（ 抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞 ）。

與各個(gè)MNC或大廠達(dá)成重磅BD交易的Biotech，提供了不同的解題思路，其中昂科免疫（ OncoC4 ）的Deal最為吸睛，在2023年以2億美金的預(yù)付款將 新一代CTLA-4單抗ONC-392授權(quán)給Biontech。

ONC-392的設(shè)計(jì)高效簡(jiǎn)潔，其主要特點(diǎn)是提升CTLA-4單抗的PH敏感性， ONC-392只有在TME（pH<6.0） 中穩(wěn)定結(jié)合CTLA-4并實(shí)施腫瘤浸潤(rùn)Tregs耗竭，在正常組織快速與CTLA-4解離（保留外周Treg功能， 不會(huì)引起CTLA-4的溶酶體降解 ），避免全身毒性。

在一項(xiàng)治療PD-(L)1耐藥 的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床中， 單藥治療ORR 達(dá)到27%， DCR達(dá)到82%，這一數(shù)值顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CTLA-4單抗＜10%的ORR；另外，單藥治療組患者 6個(gè)月總生存率65%，12個(gè)月總生存率55%，顯著優(yōu)于 多西他賽在PD -(L)1耐藥患者 約7-9個(gè)月的 mOS。

另外安全性方面， ONC-392治療組 irAE發(fā)生率在30%，較過(guò)往Y藥的40-50%呈現(xiàn)顯著降低，并且在早期臨床并未報(bào)告4-5級(jí)毒性，一定程度上提升了安全窗口。

目前， OncoC4/Biontech正在 推進(jìn) ONC-392 單藥治療PD-(L)1耐藥鱗狀非小細(xì)胞肺癌（ sqNSCLC）對(duì)照多西他賽三期臨床，并在10月初完成近5000萬(wàn)美元B輪融資。

除了 OncoC4的酸性敏感度策略之外，更熱門(mén)的其實(shí)是CTLA-4前藥技術(shù)路線(xiàn)，包括天演藥業(yè)、 Xilio Therapeutics等。

天演藥業(yè)在今年7月獲得巨頭賽諾菲的2500萬(wàn)美元的戰(zhàn)略投資，主要用于CTLA-4抗體ADG126的二期臨床開(kāi)發(fā)；ADG126在抗體Fab區(qū)域引入可切割遮蔽肽，在正常組織無(wú)活性，當(dāng)在TME酸性酸性中遮蔽肽被切割恢復(fù)活性，并實(shí)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)Treg耗竭。ADG126這種設(shè)計(jì)特點(diǎn)，極大提升了其安全劑量窗口，聯(lián)合K藥在無(wú)肝轉(zhuǎn)移MSS結(jié)直腸癌患者臨床中mOS高達(dá)19.4個(gè)月（歷史對(duì)照僅12.1個(gè)月），同時(shí)安全性可控。

Xilio的CTLA-4單抗Vilastobart的設(shè)計(jì)與天演藥業(yè)ADG126類(lèi)似（引入遮蔽遮蔽肽遮掩抗體Fab區(qū)域），同樣在無(wú)肝轉(zhuǎn)移MSS結(jié)直腸癌取得驚艷療效，這款藥物曾經(jīng)獲得默沙東的青睞，默沙東計(jì)劃與Xilio合作開(kāi)發(fā)推進(jìn)臨床。

諾獎(jiǎng)加持、老一代藥物的驗(yàn)證，加上新一代藥物的破局驗(yàn)證，新一代CTLA-4藥物的巨額出海機(jī)會(huì)正在醞釀。

03

Fic雙機(jī)制Treg明星——翰思艾泰HX044

盡管新一代CTLA-4單抗的改造已經(jīng)展現(xiàn)出很不錯(cuò)的潛力，以及對(duì)擁有PD-1類(lèi)藥物的MNC有很強(qiáng)的聯(lián)用BD吸引力，但依舊會(huì)受到一定的局限性（單靶不夠強(qiáng)、瘤種不夠豐富、大樣本安全性有待驗(yàn)證等）。

可以預(yù)見(jiàn)，CTLA-4雙靶點(diǎn)藥物將是下一個(gè)大的趨勢(shì)。

翰思艾泰的全球First in cl ass的CTLA-4/ SIRPα融合蛋白HX044提供了一條全新的解題思路，劍指PD-(L)1耐藥的泛實(shí)體瘤市場(chǎng)。

HX044設(shè)計(jì)非常巧妙，這使得它具備多面性：1）通過(guò)CTLA-4端的Fc功能，發(fā)揮腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞耗竭功能，解除局部免疫抑制；2）公司有意降低了 CTLA-4、 SIRPα兩個(gè)靶點(diǎn)的親和力，并減低了 C TLA4 配體阻斷活性（“雙弱”分子），降低藥物全身毒性（這也使得其安全窗口非常大，低劑量就能展現(xiàn)治療效果）；3） 通過(guò) SIRPα端的 Fc功能， 參與腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的CD47-SIRPα通路阻斷，促進(jìn) 巨噬細(xì)胞將Treg清除，改變腫瘤免疫微環(huán)境。

HX044設(shè)計(jì)參與的這兩種機(jī)制協(xié)同性在哪里？

研究表明，抗CTLA-4/ SIRPα可 以?xún)?yōu)先 耗盡TME中造成 免疫逃逸的關(guān)鍵推手—— ICOS高表達(dá)的免疫抑制Treg細(xì)胞（注意， 腫瘤浸潤(rùn)Treg是CD47和CTLA-4雙陽(yáng)性表達(dá)最高的細(xì)胞 ）；另外，Treg細(xì)胞上的CD47表達(dá)限制了CTLA-4抗體介導(dǎo)的耗竭和異二聚體上的Fc增強(qiáng)耗竭。

所以，同時(shí)實(shí)施抑制CTLA-4通路、阻斷 CD47-SIRPα策略 會(huì)更好的誘導(dǎo)TME內(nèi)Treg細(xì)胞耗竭，不僅能夠克服單靶藥物的耐藥性和提升 單靶藥物的安全性 ，還可能是增強(qiáng)實(shí)體瘤治療效果和將適應(yīng)癥觸及冷腫瘤的有效策略 。

而在翰思艾泰招股書(shū)公布的 HX044 臨床前研究表明， 顯著低劑量的HX044抗腫瘤能力較Y藥更強(qiáng)，治療窗口也更廣，并且在CD47表達(dá)的熱腫瘤、冷腫瘤模型中都具備強(qiáng)抗腫瘤活性。

如何驗(yàn)證HX044這種“雙弱”設(shè)計(jì)的安全性？

北大傅陽(yáng)心團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)anti-CTLA-4/SIRPα體外試驗(yàn)結(jié)論對(duì)此HX044的安全機(jī)制進(jìn)行了類(lèi)似的支撐。他們?cè)诓煌龇N的小鼠模型觀察到，anti-CTLA-4×SIRPα可在不影響外周血Treg的情況下，有效減少腫瘤浸潤(rùn)Treg的數(shù)量。另一組CTLA-4、SIRPα單抗聯(lián)合治療結(jié)果顯示，其不僅影響外周血Treg的數(shù)量，腫瘤浸潤(rùn)Treg的數(shù)量在短暫減少后還會(huì)反彈。

從臨床進(jìn)度上來(lái)看是賽道的FIC無(wú)疑，2024年10月翰思艾泰已經(jīng)啟動(dòng) 澳洲 HX044的一期臨床，目前正在進(jìn)行劑量爬坡，預(yù)計(jì)和前述的新一代CTLA-4單抗一樣針對(duì)PD- (L)1耐藥實(shí)體瘤患者 ；2025年3月，國(guó)內(nèi) HX044 的一期臨床也完成了首例患者入組。可以預(yù)見(jiàn)的是，如果一期臨床展現(xiàn)出可觀的ORR以及較好的安全性，這個(gè)分子將會(huì)出現(xiàn)在腫瘤MNC的BD熱門(mén)愿望清單上。

臨床推進(jìn)節(jié)奏上，翰思艾泰這家Biotech也展現(xiàn)出了一定的野心和臨床推進(jìn)力，今年9月底CDE批準(zhǔn)了 HX044與HX008（授權(quán)給樂(lè)普生物PD-1）聯(lián)合用藥的臨床，這對(duì)公司更好的放大 HX044泛瘤種潛力和保持領(lǐng)先的臨床進(jìn)度有著重大的意義。

CTLA-4/ SIRPα的賽道潛力可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于此，在PD-1在往PD-1/VEGF雙抗、PD-1/IL-2雙抗等方向迭代的同時(shí)，CTLA-4 SIRPα雙抗聯(lián)用發(fā)揮的差異化協(xié)同功能有望達(dá)到“1+1＞2”的效果，而康方生物”AK104+AK112“和“AK112+AK117”多樣探索已經(jīng)轟轟烈烈展開(kāi)，他們大概率看到了一些什么。

結(jié)語(yǔ)：2025年的諾獎(jiǎng)，實(shí)際上釋放并放大的啟示與機(jī)會(huì)遠(yuǎn)不止耗竭Treg策略單一領(lǐng)域，還有擴(kuò)增/激活Treg在腫瘤、自免領(lǐng)域的海量應(yīng)用，而目前也已經(jīng)有不少的分子正在成藥的路上，包括信達(dá)生物的IBI- 363、 Nektar的 Rezpegaldesleukin等。

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