Cell Rep. | 南方醫(yī)科大學(xué)團隊開發(fā)單劑量納米顆粒疫苗對抗猴痘感染

2022年以來，猴痘病毒（MPXV）在全球范圍內(nèi)持續(xù)傳播，尤其是克隆IIb和Ib株的出現(xiàn)，讓其傳染性、發(fā)病率和死亡率顯著上升。截至2025年2月15日，全球已報告超過12.4萬確診病例和272例死亡，波及100多個國家和地區(qū)。世界衛(wèi)生組織（WHO）兩次宣布猴痘為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，呼吁加快疫苗研發(fā)。現(xiàn)有疫苗如MVA-BN、LC16m8和ACAM2000雖源于天花疫苗，但存在抗體衰減快、免疫缺陷人群禁忌癥以及預(yù)存免疫干擾等問題，無法完全滿足當(dāng)前需求。猴痘病毒屬于痘病毒科，與天花病毒高度同源，亟需新型疫苗提供跨保護免疫。

2025年9月30日，一項由南方醫(yī)科大學(xué)、廣東省疾病預(yù)防控制中心、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)等多家機構(gòu)合作完成團隊主導(dǎo)的猴痘疫苗研究在《Cell reports》雜志上發(fā)表，該研究開發(fā)出一種名為DAM-NP的“二合一”納米粒子疫苗。研究在小鼠和兔子模型中證明，DAM-NP能誘導(dǎo)強勁的體液和細胞免疫響應(yīng)，即使在有預(yù)存免疫的宿主中也有效。更重要的是，單劑量接種即可完全保護小鼠免于致命猴痘病毒攻擊。這一發(fā)現(xiàn)為猴痘防控提供了潛在新工具，也為其他痘病毒疫苗設(shè)計開辟了路徑。

DAM-NP疫苗的核心創(chuàng)新在于其結(jié)構(gòu)設(shè)計。研究者選擇了猴痘病毒的兩個關(guān)鍵抗原：內(nèi)膜病毒（IMV）表面的M1蛋白和外膜病毒（EEV）表面的A35蛋白。這兩個抗原高度保守且免疫原性強，能在恢復(fù)期血清中誘導(dǎo)交叉中和抗體。團隊將A35和M1串聯(lián)融合成“二合一”免疫原DAM，并通過GvTagOpti/SdCatcher偶聯(lián)系統(tǒng)不可逆共價連接到自組裝的24聚體鐵蛋白納米粒子（HPF）上。AlphaFold 3預(yù)測顯示，這種納米粒子呈球形結(jié)構(gòu)，直徑更大，表面突出棘突，便于抗原暴露和淋巴引流。動態(tài)光散射和負(fù)染電鏡證實，DAM-NP顆粒均勻、穩(wěn)定，抗原性完好，能與M1特異性抗體（7D11、M1H11）和A35特異性抗體（A27D7）劑量依賴性結(jié)合，親和力比單一DAM高100倍以上。

在BALB/c小鼠模型中，DAM-NP展現(xiàn)出強勁的體液免疫響應(yīng)。研究使用FH002C佐劑配制疫苗，肌注0.2μg或1μg劑量。首免后14天，DAM-NP組血清中針對A35、M1和DAM的特異性IgG滴度顯著高于DAM組和猴痘恢復(fù)期血清，甚至IgG1和IgG2a亞型也更高，提示平衡的Th1/Th2響應(yīng)。第二次免疫后，中和抗體滴度進一步提升，對VACV-WR的PRNT50達1260-1890，與人恢復(fù)期血清相當(dāng)，比DAM組高5-11倍。新西蘭兔模型中，DAM-NP也誘導(dǎo)更高滴度中和抗體，對猴痘病毒克隆Ib株的抑制是DAM組的4倍。競爭結(jié)合實驗顯示，DAM-NP血清優(yōu)先競爭M1表位，增強中和效力。

疫苗的保護效果在病毒攻擊實驗中得到驗證。小鼠免疫后21天，鼻內(nèi)感染VTT或致命VACV-WR（35 LD50）。對照組迅速體重減輕并100%死亡，而DAM-NP組體重恢復(fù)更快，肺病毒載量降至檢測限以下，病理顯示僅輕微炎癥滲出。H&E染色證實，DAM-NP減少肺泡間隔增厚和炎細胞浸潤，提供完全保護。更有意義的是，在預(yù)存VTT免疫的小鼠中，DAM-NP不僅不受干擾，還協(xié)同增強響應(yīng)：中和滴度比DAM組高9-129倍，肺和鼻甲病毒清除更快，存活率100%。這表明預(yù)存抗體可能放大疫苗效力，適合曾接種天花疫苗人群。

單劑量DAM-NP的潛力尤為突出。小鼠單免0.2μg后，對致命猴痘病毒（5×10^5 FFU）攻擊實現(xiàn)完全保護：體重?fù)p失最小，恢復(fù)最快，肺病毒滴度最低。流式細胞術(shù)顯示，DAM-NP激活更多生發(fā)中心B細胞和濾泡輔助T細胞，促進快速抗體親和成熟。脾細胞刺激實驗中，它誘導(dǎo)更高IFN-γ和TNF-α陽性CD4+/CD8+ T細胞，平衡Th1/Th2響應(yīng)，增強細胞免疫。相比現(xiàn)有疫苗需多劑，DAM-NP單劑即效，簡化接種流程，適合緊急防控。

作為蛋白基納米疫苗，DAM-NP穩(wěn)定、易生產(chǎn)，無需冷鏈，適用于資源有限地區(qū)。未來需在非人靈長類模型中驗證持久性和對Ib株保護，并與MVA等比較。但其跨保護機制和單劑潛力，已顯示出成為猴痘專用疫苗候選的實力。面對病毒變異，類似設(shè)計可擴展到其他痘病毒，助力全球公共衛(wèi)生安全。

來源：Nature生物學(xué)術(shù)前沿

編輯：吃一口小貓