中醫(yī)藥骨科-1區(qū)：甘草活性成分通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FOXO3A自噬軸緩解骨關(guān)節(jié)炎進展

【寫在前面】：本期推薦的是由揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院骨科、大連醫(yī)科大學(xué)等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示甘草活性成分(光甘草定)通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FOXO3A自噬軸緩解骨關(guān)節(jié)炎進展。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Glabridin mitigates osteoarthritis progression through modulation of the PI3K/AKT/FOXO3A autophagy axis

背景

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，其特征是軟骨破壞和細胞平衡紊亂。雖然光甘草定Glabridin（Gla）顯示出抗炎和抗氧化的特性，但Gla在OA背景下的確切治療機制尚不清楚。本研究的目的是查明和驗證Gla通過其提供保護以防止OA進展的關(guān)鍵分子途徑。

目的

本研究旨在探討Gla調(diào)節(jié)軟骨細胞細胞外基質(zhì)（ECM）代謝的分子機制，揭示其對骨關(guān)節(jié)炎（OA）進展治療影響的關(guān)鍵靶點和信號通路。

方法

我們使用了一種多方面的方法，首先對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和RNA測序進行綜合分析，以預(yù)測Gla的關(guān)鍵分子靶點和信號通路。然后，我們進行了分子對接和表面等離子體共振（SPR），以驗證Gla和FOXO3A之間的直接物理相互作用。使用qPCR、蛋白質(zhì)印跡、免疫熒光和自噬通量報告器在人類軟骨細胞中證實了功能后果。我們通過證明FOXO3A的siRNA介導(dǎo)的敲除消除了Gla的作用，確立了FOXO3A在其中的核心作用。最后，我們使用組織學(xué)染色和OARSI評分評估了Gla在ACLT誘導(dǎo)的OA小鼠模型中的治療效果。

結(jié)果

我們的結(jié)果表明，Gla通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FOXO3A軸來減輕IL-1β誘導(dǎo)的ECM降解。Gla直接結(jié)合FOXO3A，促進其去磷酸化和核轉(zhuǎn)位，以激活自噬相關(guān)基因。Gla的局部給藥顯著減輕了體內(nèi)OA的進展，這反映在軟骨退化減少和OARSI評分提高上。3-MA對自噬的抑制加劇了OA病理，Gla部分逆轉(zhuǎn)了這一作用。

結(jié)論

我們的研究表明，Gla通過直接靶向FOXO3A并激活自噬途徑來保護軟骨細胞并減緩OA的進展。這一機制突顯了Gla作為骨關(guān)節(jié)炎新型疾病調(diào)節(jié)劑的潛力。

圖文摘要

【前言】

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種緩慢進展的退行性疾病，影響滑膜關(guān)節(jié)。臨床上，其特征是關(guān)節(jié)組織逐漸衰退、持續(xù)的傷害性疼痛和功能限制。病理學(xué)上，這種情況是由軟骨基質(zhì)降解、異常軟骨下骨代謝和慢性低度滑膜炎的多因素相互作用引起的。目前的治療主要是為了緩解癥狀，通常依靠非甾體抗炎藥（NSAIDs）進行短暫鎮(zhèn)痛，盡管它們有胃腸道出血和心血管事件的相關(guān)風(fēng)險。盡管假體內(nèi)關(guān)節(jié)置換術(shù)被認為是終末期骨性關(guān)節(jié)炎的最終治療方法，但由于手術(shù)并發(fā)癥、假體耐用性問題以及資源有限環(huán)境中的成本限制，它面臨著局限性。這些挑戰(zhàn)凸顯了迫切需要針對慢性低度炎癥、細胞外基質(zhì)代謝失調(diào)和軟骨細胞凋亡等關(guān)鍵病理過程的病理生物學(xué)干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎藥物（DMOAD）。專注于這些途徑的新藥理學(xué)藥物在臨床前研究中已顯示出初步潛力；然而，由于生物利用度低和缺乏組織特異性，它們在臨床環(huán)境中的使用受到限制。

光甘草定 Glabridin（Gla）是一種從甘草中提取的異丙烯基異黃酮，由于其多種藥理學(xué)特性，對OA具有治療前景（Zhang等人，2023）。我們之前的研究表明，Gla在實驗?zāi)Ｐ椭心軌蝻@著抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細胞凋亡，減緩OA進展（Dai等人，2021）。然而，關(guān)于該化合物的特定分子靶點和上游調(diào)控機制的關(guān)鍵問題仍未得到解答。因此，本研究旨在探索Gla在OA中的治療機制，以確定其作為新型DMOAD的潛力。

【結(jié)果部分】

1.Gla通過調(diào)節(jié)ECM代謝減輕IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細胞損傷。

2.綜合網(wǎng)絡(luò)和轉(zhuǎn)錄組分析確定FOXO3和自噬是關(guān)鍵靶點。

3.Gla直接結(jié)合并激活FOXO3A，抑制PI3K/AKT通路。

4.Gla激活自噬以保護軟骨細胞免受IL-1β誘導(dǎo)的損傷。

5.FOXO3A是Gla誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵介質(zhì)。

6.Gla緩解小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中的軟骨退化。

7.Gla驅(qū)動FOXO3A介導(dǎo)的自噬以保護體內(nèi)軟骨。

8.Gla介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎（OA）自噬機制的提出。Glabridin（Gla）通過激活自噬來保護軟骨細胞并緩解OA進展，自噬是通過PI3K/AKT/FOXO3A信號通路調(diào)節(jié)的。

【結(jié)論與討論】

我們的研究表明，Gla通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FOXO3A軸有效地維持了ECM穩(wěn)態(tài)和自噬通量，為骨關(guān)節(jié)炎提供了一種雙重治療方法。這些結(jié)果通過平衡安全性和有效性考慮，特別是在利用靶向遞送方法降低系統(tǒng)性風(fēng)險時，有助于DMOAD的進步。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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