中山六院李孟鴻團隊發(fā)現(xiàn)胰腺癌耐藥新機制并提出聯(lián)合治療新策略

胰腺導管腺癌（PDAC）是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，因早期診斷困難、易轉移和耐藥性強，素有“癌王”之稱。近年來，其五年生存率僅約9%，成為臨床治療的重大挑戰(zhàn)。吉西他濱作為PDAC化療的基石藥物，能改善患者總生存期，但常因耐藥性導致治療失敗。這種耐藥性與腫瘤微環(huán)境的高度纖維化、缺氧及免疫抑制特性密切相關。因此，深入解析胰腺癌發(fā)生發(fā)展及吉西他濱耐藥的分子機制顯得尤為迫切。

近日，中山大學附屬第六醫(yī)院李孟鴻教授團隊在Advanced Science上發(fā)表了題為“CSN6 Promotes Pancreatic Cancer Progression and Gemcitabine Resistance via Antagonizing DCAF1-Mediated Ubiquitination of NPM1”的研究論文。該研究揭示COP9信號體亞基6（CSN6）通過抑制E3泛素連接酶DCAF1介導的核仁磷酸蛋白（NPM1）降解，增強核糖體生物合成，從而促進腫瘤生長及化療耐藥基因的翻譯，為CSN6高表達的胰腺癌患者提供了潛在的治療靶點。

CSN6是COP9信號體的核心亞基之一，作為泛素-蛋白酶體途徑的關鍵調控因子，可通過調節(jié)多種腫瘤相關蛋白的降解和信號轉導，在細胞命運決定及多種腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。核糖體生物發(fā)生涉及核糖體RNA（rRNA）和核糖體蛋白（RPs）等，是細胞內蛋白質合成的基礎過程，并消耗細胞80%的能量。在癌細胞中，核糖體生物發(fā)生顯著上調，以支持其快速生長與增殖。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)CSN6在胰腺癌組織中顯著高表達，且與患者不良預后密切相關。通過構建基因工程小鼠模型，進一步證實敲除CSN6可顯著抑制胰腺腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。進一步的蛋白質組學發(fā)現(xiàn)CSN6可以促進PDAC細胞的核糖體生物發(fā)生及蛋白合成過程。

CSN6在胰腺癌中高表達并促進腫瘤進展

CSN6促進核糖體生物發(fā)生及蛋白質合成

機制研究顯示，CSN6通過與E3泛素連接酶受體DCAF1相互作用，促進其泛素化降解，從而穩(wěn)定核仁磷酸蛋白NPM1。NPM1作為核糖體生物發(fā)生的關鍵調控因子，其穩(wěn)定性增強顯著促進了rRNA轉錄與核糖體組裝，最終提升蛋白質合成能力。尤為關鍵的是，這一增強的翻譯效率顯著提高了包括CDA、RRM1和RRM2在內的多個吉西他濱耐藥相關蛋白的表達，為癌細胞構筑了抵御化療藥物的“分子盔甲”。

基于上述機制，研究團隊嘗試將NPM1特異性抑制劑NSC348884與吉西他濱聯(lián)用。實驗結果顯示，該聯(lián)合方案在體外和動物模型中均表現(xiàn)出抗腫瘤效果，能顯著抑制CSN6高表達腫瘤的生長，并有效逆轉耐藥現(xiàn)象。

該研究不僅揭示了CSN6-DCAF1-NPM1信號軸在胰腺癌吉西他濱耐藥中的核心作用，也為克服化療耐藥提供了新的治療策略。對于CSN6高表達的胰腺癌患者，尤其是吉西他濱治療失敗者，聯(lián)合使用NPM1抑制劑有望成為極具潛力的治療新選擇。

本研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金及廣東省基礎與應用基礎研究基金等多個項目的支持。中山大學附屬第六醫(yī)院張祎靜博士為本文的第一作者，李孟鴻教授為本研究的通訊作者。

本文指導專家

胃腸病學研究所 李孟鴻 教授

李孟鴻教授，國家特聘專家，中山大學胃腸病學研究所教授。曾任美國最佳癌癥中心-MD安德森癌癥中心終身正教授，M.D.Anderson癌癥中心終身教授評定委員會委員和研究教授評定委員會副主席。

研究領域：致力于分子細胞腫瘤學研究，在細胞周期、泛素化調控腫瘤發(fā)生發(fā)展、腫瘤代謝、腸道微生態(tài)等方向系統(tǒng)地開展了深入的探討。近年來，作為通訊作者（共同）在Cancer Cell,Cell Research,JCI,JNCI,Nature Commun,PNAS等高水平雜志發(fā)表相關文章，累計被引用13000余次。

感謝張祎靜對本文支持

責任編輯：張婷婷

初審：張源泉、戴希安

審核：樂虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮