載體即藥物：石強強/宮寧強等開發pLNP，協同增強mRNA癌癥免疫治療效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在基于 mRNA 的癌癥免疫療法中，調控 T 細胞表型使其處于激活狀態而非耗竭狀態，仍是一項重大挑戰。一種可能的方法是共遞送IL-12以刺激效應 T 細胞，同時遞送IDO 抑制劑，以抑制 T 細胞耗竭，從而提高抗腫瘤 T 細胞的活性。

2026 年 3 月 18 日，賓夕法尼亞大學Michael J. Mitchell團隊（賓夕法尼亞大學石強強、中國科學技術大學宮寧強研究員為論文共同第一作者）在Nature Nanotechnology期刊發表了題為：Prodrug-tethered lipid nanoparticles for synergistic messenger RNA cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究設計了一種前藥可電離脂質納米顆粒（pLNP），在可電離脂質中結合了可在細胞內被裂解的 IDO 抑制劑，同時封裝了 IL-12 mRNA，從而實現了激活 T 細胞和抑制其耗竭。

該研究將小分子藥物（IDO 抑制劑）和 mRNA 藥物（IL-12 mRNA）的遞送完美地整合在同一個脂質納米顆粒（LNP）載體中，實現了“1+1 > 2”的協同治療效果，為癌癥免疫治療提供了一個強大而新穎的技術平臺。

傳統的免疫治療很難平衡 T 細胞的“活化”和“耗竭”，常常是激活了 T 細胞，但它們進入腫瘤微環境后很快因耗竭而失去抗腫瘤功能。

在這項最新研究中，研究團隊設計了一種新型的前藥可電離脂質納米顆粒（prodrug ionizable lipid nanoparticle，pLNP），其創新之處在于——載體即藥物，構成 LNP 的可電離脂質分子本身就是一種前藥（prodrug），其結構中連接了一個可在細胞內裂解的IDO 抑制劑，當 pLNP 進入細胞后，IDO 抑制劑會被釋放出來，起到抑制 T 細胞耗竭的作用。pLNP 中封裝了編碼 IL-12 的 mRNA，IL-12 能夠強效激活 T 細胞。

因此，pLNP-mRNA 同時發揮了“加油門”（通過遞送 IL-12 mRNA 表達，激活和擴增效應 T 細胞）和“松剎車”（通過釋放 IDO 抑制劑，解除腫瘤微環境對 T 細胞的抑制，防止其耗竭）的協調作用。

在結腸癌小鼠模型中，這種協同作用通過進效應 T 細胞浸潤并減少其耗竭，驅動原發性腫瘤完全消退；同時誘導記憶 T 細胞反應，并激發全身性免疫反應，從而使遠端腫瘤消退。

總的來說，這項研究將小分子藥物（IDO 抑制劑）和 mRNA 藥物（IL-12 mRNA）的遞送完美地整合在同一個脂質納米顆粒（LNP）載體中，實現了“1+1 > 2”的協同治療效果，為癌癥免疫治療提供了一個強大而新穎的技術平臺。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02102-z