血液瘤靶點，在自免市場爆了

作者｜momo

曾經在骨髓瘤戰場上大放異彩的明星靶點 BCMA ，正悄然跨界，劍指自身免疫疾病的藍海。

在多種自免疾病中，產生致病性自身抗體的長壽命漿細胞和效應B細胞是驅動疾病發生和發展的核心。傳統的B細胞耗竭療法雖能清除B細胞，但對主要負責抗體分泌的漿細胞效果有限。

而BCMA在漿細胞上高表達，靶向BCMA能夠從源頭上阻斷自身抗體的產生，實現對疾病根源的更精準的干預。基于這一優勢，阿斯利康、強生等MNC紛紛布局BCMA靶向療法，試圖在BCMA靶向的自免領域分一杯羹。

01

攻堅B細胞，靶向BCMA

B細胞成熟抗原（BCMA），也被稱為TNFRSF17或CD269，是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，其表達具有高度特異性，主要局限于漿母細胞、漿細胞以及一小部分記憶B細胞等免疫細胞表面，在造血干細胞或非造血組織中的表達極低。BCMA的配體主要包括B細胞激活因子（BAFF）和一種增殖誘導配體（APRIL）。當BCMA與這些配體結合后，可激活NF-κB和JNK信號通路，進而調控B細胞的存活、增殖和功能（圖1）。尤其是在漿細胞發育過程中，BCMA表達逐漸增加，對長壽漿細胞的存活至關重要。這種表達特性使其成為多種免疫治療策略的關鍵靶點，尤其在多發性骨髓瘤和自免疾病領域顯示出顯著潛力。

圖1.BCMA 信號通路

靶向BCMA的治療策略主要通過特異性識別BCMA抗原，直接或間接介導表達BCMA的病理細胞的清除。在多發性骨髓瘤治療中，BCMA在幾乎所有的多發性骨髓瘤細胞表面均有表達，其與配體結合后可觸發腫瘤細胞的生長和存活信號。而在自免疾病中，靶向BCMA可以清除產生自身抗體的漿細胞和B細胞，從而減輕自身免疫反應。

CAR-T細胞療法是目前研究最為廣泛的BCMA靶向治療策略之一。伊基奧侖賽注射液（Equecabtagene Autoleucel）是一種全人源靶向BCMA的CAR-T細胞療法，其CAR結構包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜區、4-1BB共刺激分子和CD3ζ激活結構域。

近期發表在《Cell》期刊上的臨床研究結果顯示，伊基奧侖賽注射液在治療進展型多發性硬化癥（PMS）方面表現出顯著療效和良好的安全性。該研究納入5例PMS患者，所有患者接受單次伊基奧侖賽輸注后，EDSS評分、九孔柱測試和25英尺步行時間均顯著改善，腦脊液寡克隆帶完全消失，且MRI復查未發現新發或擴大的病灶。安全性方面，80%患者僅出現短暫性1級細胞因子釋放綜合征，無≥2級CRS或神經毒性反應發生。值得注意的是，研究中83%的難治性患者在治療后實現了無需藥物維持的長期臨床緩解，顯示出其在自免領域的發展潛力（圖2）。

圖2.伊基奧侖賽注射液在治療進展型多發性硬化癥（PMS）方面表現出顯著療效和良好的安全性

雙抗是BCMA靶向治療領域的另一突破。這類抗體通常一端靶向BCMA，另一端靶向T細胞表面的CD3，通過將T細胞招募至腫瘤細胞附近，激活T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。目前已有三種BCMA/CD3雙抗獲得FDA批準用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤，分別是特立妥單抗（teclistamab）、埃納妥單抗（elranatamab）和linvoseltamab。早期數據顯示，這些藥物在高度難治的患者群體中總體反應率可達61%-71%。

更令人振奮的是，新型三抗如Ramantamig（JNJ-79635322）已進入臨床研究階段，它能同時靶向BCMA、GPRC5D和CD3，通過雙重抗原識別增強對腫瘤細胞的結合能力，有效應對腫瘤異質性和抗原丟失介導的耐藥問題。臨床前研究顯示，Ramantamig在亞納摩爾濃度下就能誘導有效的癌細胞殺傷作用和T細胞活化。

02

骨髓瘤激戰

根據Clarivate Disease Landscape & Forecast數據，2024年全球多發性骨髓瘤市場規模已達283億美元，以來那度胺（123億美元）、達雷妥尤單抗（116億美元）和泊馬度胺（29億美元）為代表的老牌藥物仍占據主導地位。預計到2033年，這一市場將以6.6%的年復合增長率擴張至521億美元。

隨著多發性骨髓瘤患者面臨多線復發和耐藥的臨床困境，BCMA靶向藥物因其能夠克服免疫抑制微環境、促進抗腫瘤免疫反應并誘導免疫記憶而成為研發焦點。據NextPharma數據，目前全球已有8款針對多發性骨髓瘤的BCMA靶向藥物獲批上市，主要包括CAR-T細胞療法、雙抗和ADC（表1）。

表1.全球已上市治療多發性骨髓瘤的BCMA靶點藥物

數據來源：公開資料整理

其中，CAR-T療法表現尤為突出，四款已上市產品中，BMS的idecabtagene vicleucel與強生/傳奇生物合作的西達基奧侖賽已形成領先態勢。特別是西達基奧侖賽，自2022年獲批后銷售額持續攀升，2024年達到9.63億美元，接近10億美元大關。2024年4月，其獲得二線治療適應癥，成為全球首個且唯一獲批用于多發性骨髓瘤二線治療的CAR-T產品，有望進一步拓寬市場。

而國內信達生物/馴鹿醫療的伊基奧侖賽和科濟生物/華東醫藥的澤沃基奧侖賽雖已獲批，但因尚未納入醫保體系，目前仍處于市場導入階段。

在雙抗領域，BCMA/CD3靶點組合成為研發熱點，占在研雙抗藥物的88.5%。目前FDA已批準強生的特立妥單抗（teclistamab）、輝瑞的埃納妥單抗（teclistamab）和再生元的linvoseltamab三款藥物上市，其中，這特立妥單抗（teclistamab）和埃納妥單抗（teclistamab）兩款藥物都已在中國獲批上市，國內骨髓瘤雙抗領域已形成特立妥單抗、塔奎妥單抗、埃納妥單抗“三足鼎立”之勢。

在ADC藥物方面，全球目前僅有GSK的瑪貝蘭妥單抗獲得批準，為BCMA靶向治療提供了重要補充。

03

進軍自免

自身免疫疾病是由于免疫系統失調并攻擊自身組織所引發的一類復雜疾病，其全球市場規模龐大，是僅次于腫瘤的第二大治療領域。據Frost & Sullivan數據，2022年全球自免市場規模已達1323億美元，預計到2030年將增長至1767億美元，年復合增長率為3.68%（圖3）。當前的自免治療格局仍由靶向TNF-α、白介素等細胞因子的抗體類藥物主導，并誕生了如度普利尤單抗、利生奇珠單抗等年銷售額超百億美元的“重磅炸彈”。

圖3.自免市場規模（億美元）及增速（%）

近年來，BCMA靶向療法正從腫瘤向自免領域進軍。根據公開數據，自2023年底至2025年中，圍繞BCMA靶點在自免領域的BD異常活躍，MNC正通過收購或許可合作，積極布局BCMA靶向療法在自免領域的未來（表2）。

表2.2023-2025 年 BCMA 靶點在自免賽道的醫藥交易

數據來源：公開資料整理

2023年12月，阿斯利康以高達12億美元的總價全面收購亙喜生物，獲得其BCMA/CD19雙靶點CAR-T療法AZD0120以及創新的FasTCAR生產技術平臺。

緊接著，在2024年，中國創新藥企成為BCMA靶向療法中重要的資產輸出方。岸邁生物將其BCMA/CD3雙抗Cizutamig授權給Vignette Bio；康諾亞將BCMA/CD3雙抗CM336以最高可達6.26億美元的交易總額授權給Platina Medicines；維立志博則將其全球首創的BCMA/CD19/CD3三特異性抗體LBL-051授權給Oblenio Bio，交易潛在價值超6億美元。

進入2025年，這一勢頭有增無減，智翔金泰與和鉑醫藥分別在6月初和6月下旬將其各自的BCMA/CD3雙抗Velinotamig和R7020的海外權益授權給美國Cullinan Therapeutics和日本大冢制藥。

值得注意的是，在臨床研發前線，BCMA靶向藥在多種自免疾病中取得令人鼓舞的進展（表3）。目前進展最快的是Cartesian Therapeutics公司的BCMA CAR-T療法Descartes-08，其IIb期研究已在2024年7月達到主要終點。結果顯示，在改良意向治療人群（mITT，n=26）中，Descartes-08組和安慰劑組患者分別有71%（10/14）和25%（3/12）患者的MGC評分至少改善5分；在符合方案人群（PPS，n=31）中，Descartes-08組和安慰劑組患者分別有69%（11/16）和33%（5/15）患者的MGC評分至少改善5分。安全性方面，Descartes-08在12個月的治療期內具有良好的耐受性。不良事件（AE）是短暫的且大多程度輕微，未見報告新的AE。目前，其針對重癥肌無力已進入III期臨床階段，有望成為自免領域的首個CAR-T療法。

表3.進入 Ph2 的 BCMA 靶點藥物的自免競爭格局

數據來源：公開資料整理

在系統性紅斑狼瘡領域，BCMA/CD19雙靶點CAR-T療法同樣展現了巨大潛力。阿斯利康收購的AZD0120在治療難治性SLE的早期研究中顯示出深度且持久的療效（圖4）：100%的患者補體水平恢復正常，70%的患者實現多種自身抗體轉陰，90%的患者在第9個月達到臨床緩解標準。

圖4.AZD0120 雙靶狙擊的作用機制優勢

此外，康諾亞/Platina的CM336（BCMA/CD3雙抗）在免疫性血小板減少癥已進入II期，西比曼、埃森生物等公司的BCMA靶向CAR-T產品也在狼瘡腎炎、干燥綜合征等適應癥中開展早期臨床研究（表3）。

結語

BCMA靶向療法從血液腫瘤到自免領域的跨界遠征，是人類對免疫系統認知的又一次飛躍。未來，自免治療有望從“長期控制”邁入“短期根除”新時代。

參考資料

[1]https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00962-7

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01088-8

[3]https://www.nature.com/articles/d41573-025-00017-x

[4]https://db.dxy.cn/v5/home

[5]https://www.pharmcube.com/product/nextpharma/index?from=bydrug&defaultLang=cn

[6]華創證券、摩熵咨詢研報，各企業官網，各種公開資料等