諾獎級突破? 破解140年難題，抗癌藥成本或斷崖下降

北京時間10月28日，國際權威期刊Nature發(fā)表了國科大杭州高等研究院（以下簡稱“杭高院”）化學與材料科學學院（以下簡稱“化材學院”）研究員張夏衡團隊最新成果——“Direct deaminative functionalization withN-nitroamines”。該成果受到Nature四位主審稿人的高度評價，作為審稿人之一的國際制藥巨頭輝瑞公司高級研發(fā)總監(jiān)Scott Bagley給予評價：“true tour de force”（法語：真正的杰作）。

創(chuàng)新策略解決百年難題

為什么一項“有機化學反應”能贏得“諾獎級”的呼聲？故事要從一個140年難題說起。

在過去一個多世紀里，化學家們想要讓芳香胺“變身”成其他有用的物質，大多先將芳香胺轉化為名為“重氮鹽”的中間體，進而利用重氮化合物的高反應活性開展后續(xù)轉化。

例如，抗癌藥高昂價格的根源，往往不在原料本身，而在“如何把原料變成藥”的合成路線。傳統(tǒng)路線一旦涉及芳香胺結構，就繞不開重氮鹽——這條“百年老路”不僅危險，而且步驟多、產(chǎn)率低、純化昂貴，最終成本都會轉嫁給患者。

此外，“重氮鹽”這種物質極不穩(wěn)定，非常容易爆炸。這就像在化學工廠里埋下了一顆“定時炸彈”，不僅危險，而且極大地限制了工業(yè)化生產(chǎn)。

芳香胺的直接脫氨官能團化反應

為此，張夏衡團隊創(chuàng)新性地提出了一種以 N-硝胺為媒介的直接脫氨官能團化策略。該方法可在溫和條件下，將惰性的芳香 C–N 鍵一步轉化為 C–X、C–O、C–N、C–C 等多種化學鍵，反應僅需常規(guī)試劑即可實現(xiàn)公斤級放大，收率優(yōu)異、操作安全。

相比140年來依賴高危險芳基重氮鹽的工業(yè)流程，新方案徹底摒棄易爆中間體，為制藥、先進材料等領域提供了綠色、經(jīng)濟、可規(guī)?；耐ㄓ眉夹g平臺。

反應的發(fā)展與機理推測

研究團隊測試了超過170種不同的化學原料，都取得了極好的效果。無論是以前很難處理的間位氨基吡啶、多氮雜環(huán)等，還是結構復雜的藥物分子（如抗炎藥、抗病毒藥等），新方法都能高效地將它們轉變?yōu)樗璧漠a(chǎn)物，成功率高達46%至83%不等，而傳統(tǒng)方法在這些情況下幾乎束手無策。

減輕抗癌藥費用負擔

研究團隊展示了如何用“一鍋煮”的方式，高效便捷地合成出抗炎藥“依托考昔”，將原本復雜的多步合成路線大大縮短。更重要的是，這個方法已經(jīng)通過了千克級（1000g）的放大實驗驗證，轉化成功率高達90%，證明它完全具備從實驗室走向工廠的潛力。

該方法讓制藥企業(yè)在臨床后期仍能快速合成系列類似物，挑選出活性最高、副作用最小的候選藥物，減少因合成困難而被迫放棄的“潛在好藥”。

可以預見，一旦該技術被納入重磅抗癌藥（如PARP抑制劑、BTK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑）的第二代、第三代仿制藥工藝，單藥全周期成本有望大幅下降，真正讓“高科技抗癌藥”走向“平民價”。

諾貝爾獎級別的研究?

回顧諾貝爾化學獎歷史，有機合成方法學領域確實產(chǎn)生過多位獲獎者。2010年化學獎授予Heck、Negishi和Suzuki的鈀催化交叉偶聯(lián)反應，從發(fā)明到獲獎經(jīng)歷了30-40年。2021年化學獎授予List和MacMillan的不對稱有機催化，經(jīng)歷了約21年。這些案例表明，方法學研究獲獎通常需要滿足：原創(chuàng)性強、應用廣泛、影響深遠、經(jīng)過時間驗證（通常15-40年）。

• 顛覆性與原創(chuàng)性：諾貝爾獎尤其青睞那些能夠開創(chuàng)全新研究領域徹底解決某個長期難題的工作。這項研究用一條全新的、安全的路徑，替代了困擾行業(yè)140年的危險工藝，這種范式級別的轉變是其最大的亮點。
• 理論與機制深度：研究不僅提供了新的方法，還通過實驗和理論計算，揭示了N-硝胺中間體的反應機理。這種對深層機理的探索，增加了成果的理論價值，而不僅僅是技術上的改進。
• 實際應用與影響力：成果能顯著推動技術進步和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。這項技術因其安全、經(jīng)濟和通用的特性，在制藥、農(nóng)藥、材料等領域擁有巨大的應用前景，并且已經(jīng)與藥企對接。它對全球化學工業(yè)的潛在正面影響，是其價值的重要體現(xiàn)。
• 科學界的認可：除了快速在頂刊《Nature》發(fā)表和審稿人的高度評價外，成果還需要經(jīng)受時間的考驗，即未來幾年內(nèi)全球科學家的廣泛引用、驗證和應用。這是它邁向更高榮譽的必經(jīng)之路

張夏衡團隊的研究具備多項獲獎優(yōu)勢。原創(chuàng)性方面，開創(chuàng)了基于N-硝胺的脫氨反應新范式，這是自1884年以來該領域的重大突破。安全性革命方面，徹底解決了重氮鹽的爆炸性問題，這不僅是技術進步，更是對化學家生命安全的保障。普適性和實用性方面，超過150個底物的系統(tǒng)研究和千克級放大驗證展示了廣泛的應用潛力。對制藥工業(yè)的潛在影響方面，如果該方法被廣泛采用并在重磅藥物合成中發(fā)揮關鍵作用，影響力將大大提升。

張夏衡團隊的研究無疑是一項重量級的、具備沖擊諾貝爾獎多項硬指標的突破性工作。它完美地契合了諾貝爾獎所追求的“創(chuàng)造新方法、解決老問題、產(chǎn)生深遠影響”的標準。

然而，最終能否獲獎，還取決于許多其他因素，包括未來在工業(yè)界的實際應用規(guī)模、對相關科學領域的持續(xù)推動，以及時間的沉淀。我們不妨保持關注，期待這項源于中國科學家智慧的“分子編輯術”，能在世界舞臺上創(chuàng)造更大的價值