7歲血癌女孩絕境逢生，這項療法為何成為“最后希望”？

2012 年，7 歲的血液癌癥患者 Emily Whitehead 靠實驗性 CAR-T 療法絕境重生，如今已無癌生存十幾年。這一奇跡讓CAR-T療法這一“活的藥物”走進臨床視野，而其背后是長達幾十年的科研接力。目前，全球有七款產品獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，中國近年也迎來了本土及合作產品，在臨床研究和商業化方面均取得了令人矚目的成績。CAR-T療法技術發展正迅速迭代演進，這項能重啟免疫的“活的藥物”是如何成為患者“最后希望”的？

撰文 | 李娟

進入11月，剛剛結束的2025年國家醫保談判（“國談”）傳來好消息，高達百萬元一劑的CAR-T療法有望納入商保。據報道，目前國內有5款CAR-T藥物均通過專家評審，走上了談判桌。此前，由于價格高昂，CAR-T藥物始終未進入“國談”門檻。高成本不僅源自個體化定制、復雜的細胞制備流程，也反映了創新藥物商業化的艱難。正因如此，CAR-T 能否進入醫保/商保體系，一直是公眾和行業共同關注的焦點，談判桌上的價格博弈更牽動著無數患者的心。

這究竟是一種怎樣的療法，讓它被寄予如此厚望？

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy，嵌合抗原受體T細胞）療法是細胞基因治療領域的革命性突破，被稱為“活的藥物”（Living Drugs）。該療法的核心是利用癌癥患者自身的免疫細胞—— T細胞，通過基因工程技術將其改造成殺傷力強大的CAR-T 細胞，再回輸患者體內。CAR-T 細胞如同精準導航的“導彈”，可特異性識別并清除表達靶抗原的癌細胞。這一療法為標準治療無效的患者帶來長期緩解的可能。
一個女孩的絕處逢生

讓CAR-T療法真正獲得全球關注的焦點案例，是2012年4月在美國費城兒童醫院接受治療的7歲女孩Emily Whitehead。

Emily患有B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL），這是一種高侵襲性的血液腫瘤。她在經歷兩次復發后，對所有標準的高強度化療均產生了抵抗，幾乎被判“無藥可治”。于是她的父母選擇了當時仍在臨床試驗階段的CAR-T療法——CTL019（tisagenlecleucel，獲批后商品名Kymriah）。Emily成為全球首位接受CAR-T療法的兒童患者。

CAR-T細胞在Emily體內迅速擴增并識別癌細胞。然而，這種強大的抗腫瘤活性也帶來了巨大的副作用。臨床團隊監測發現，患者體內白介素-6（IL-6）水平極高，提示發生了嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）。Emily出現了高燒、低血壓、呼吸衰竭等全身炎癥反應，病情危急，只能轉入兒科重癥監護室（PICU），并依賴機械通氣和血管升壓藥維持生命。面對這場未曾預料的臨床危機，該團隊做出了一項關鍵且大膽的決策：使用抗IL-6受體單克隆抗體托珠單抗（Tocilizumab）進行干預。

這一干預被證明是里程碑式的，托珠單抗在短短數小時內迅速逆轉了Emily的CRS癥狀，使其脫離了生命危險。更為重要的是，托珠單抗的使用并未影響CAR-T細胞對癌細胞的殺傷活性和體內擴增能力。通過Emily的案例，醫學界首次確立了托珠單抗作為CAR-T相關CRS的標準管理方案，極大地提升了該療法的安全性，并由此推動了CAR-T的商業化進程。

此后，Emily的癌癥獲得了完全緩解（CR）。至2025年最新可查近況，她已經無癌生存超過13年，并成為一名大學生。

目前，CAR-T療法在臨床上的成功已迅速轉化為全球范圍內的獲批藥物。數據顯示，截至2023年底，全球范圍內有超過 34400名患者接受了自體CAR-T細胞免疫療法。

圖1 體外CAR-T細胞療法示意圖。通過白細胞分離術從患者或健康供體體內分離出T細胞，再利用針對特定癌癥抗原設計的嵌合抗原受體（CAR）構建體，對這些T細胞進行基因修飾。隨后，對這些修飾后的T細胞進行培養和擴增，再回輸至患者體內。激活后的 CAR-T 細胞能夠識別并殺傷表達靶向抗原的癌細胞，且有望為患者提供針對癌癥復發的長期免疫保護。圖源：參考文獻[15]

跨越四十年的科研接力

CAR-T療法的誕生歷程，跨越四十年，凝聚了幾代科學家對于“改造免疫系統”的執著探索。以下幾位核心科學家的接力貢獻分別奠定了該療法“概念、設計、臨床”三個關鍵里程碑。

表1 CAR-T 療法研發歷程及核心科學家。作者整理

1. 概念提出 —— Zelig Eshhar提出“CAR”概念，繞開MHC限制

20世紀80年代，以色列魏茨曼科學研究所的免疫學家 Zelig Eshhar 提出了“嵌合抗原受體”（CAR）的概念。那時，科學界已經知道T細胞是人體清除異常細胞的關鍵武器，但它們必須通過“主要組織相容性復合體”（MHC）才能識別抗原。MHC就像細胞表面的一塊“展示牌”，會把體內產生的腫瘤相關片段展示給T細胞看。如果展示的內容異常，T細胞就會發動攻擊。但是，腫瘤細胞往往通過下調MHC逃避免疫監視，進而限制了T細胞在癌癥治療中的應用。

Eshhar構想了一種能夠繞開這一限制的“合成受體”，讓T細胞直接識別腫瘤細胞表面的特異性分子。他和同事把抗體的可變區（能識別特定抗原）與T細胞受體的信號區（如CD3ζ鏈）融合，創造出世界上第一代CAR。

通過小鼠實驗，Eshhar團隊證實改造后的T細胞確實能夠識別并攻擊癌細胞。這一成果在當時頗具革命性——它首次證明T細胞不必再受限于MHC的框架，可以被“重新編程”為一種可定制的抗癌武器。雖然這種第一代CAR缺乏持續性和體內擴增能力，未能在臨床上發揮太大作用，但Eshhar的工作為后來所有CAR-T研究提供了概念藍圖。可以說，他為后人打開了“設計免疫細胞”的大門。

2. 結構優化 —— Michel Sadelain引入共刺激信號，增強持久活性

如果說Eshhar點燃了第一束火花，那么紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的 Michel Sadelain 則將這束火花發展成真正可行的設計方案。

1990年代末到2000年代初，研究者逐漸認識到，第一代CAR-T在患者體內無法持久存活的關鍵在于T細胞缺乏“第二信號”，即“共刺激信號”，以幫助T細胞在識別到抗原后持續攻擊腫瘤細胞。這促使Sadelain在2002年前后設計出第二代CAR。

Sadelain團隊在Eshhar原有的CAR結構中，加入了共刺激分子（如 CD28 或 4-1BB）的胞內信號域。這一改進使CAR-T在識別抗原時不僅能被激活，還能獲得存活和增殖的動力，從而在患者體內維持更長時間。Sadelain 的工作使CAR-T從概念走向可行的治療工具，被認為是CAR-T療法從實驗室概念邁向臨床應用的關鍵一步。

圖2 傳統 T 細胞受體（TCR）與人工合成嵌合抗原受體（CAR）在腫瘤抗原識別中的差異。圖源：參考文獻[1]

此后，Sadelain還繼續推動第三代CAR（引入雙共刺激信號）的探索。通過系統比較七種含不同共刺激信號組合的 CAR 結構，他們發現 CD28 與 4-1BB 配體的協同配置可實現殺傷功能與細胞持久性的最佳平衡。

3. 臨床突破 —— Carl June推動臨床，實現難治血液腫瘤的長期緩解

如果說Eshhar提供了理論，Sadelain提供了結構，那么真正將CAR-T推向患者、創造臨床奇跡的，是賓夕法尼亞大學的 Carl June。

June 原本是一位研究HIV感染患者T細胞功能障礙的免疫學家。他早期的研究經歷，使他意識到改造T細胞用于治療疾病并非不可行。

進入2000年代，June 與同事 Bruce Levine合作，將第二代CAR-T應用于治療血液腫瘤，他們選擇了B細胞白血病常見的靶點 CD19。2010年，他們在復發/難治的急性淋巴細胞白血病（ALL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中開展臨床試驗。結果令人震驚：部分患者在幾乎沒有治療選擇的情況下實現了完全緩解。

最具代表性的案例就是上文提到的女孩Emily。她的成功治療在全球范圍內引發轟動，成為CAR-T從科學探索轉向臨床應用的標志性事件。

2011年，June團隊在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表了首批CLL患者長期緩解的數據，更是奠定了CAR-T在血液腫瘤治療領域的地位。在Emily等患者中，他們被輸注的CTL019細胞在體內的擴增水平達到初始水平的1000倍以上；并且研究人員在B-ALL患者的腦脊液（CSF）中檢測到高水平且持久存在的CAR-T細胞。June團隊的后續研究證實，CAR-T細胞能夠高效遷徙到中樞神經系統，這一發現為治療原發性CNS淋巴瘤以及預防難治性ALL患者中樞復發提供了新機制。

在June的推動下，賓夕法尼亞大學與諾華合作，著手CAR-T的產業化開發。2017年，Kymriah 成為全球首個獲美國FDA批準的CAR-T療法，標志著CAR-T從實驗室走向了臨床、監管和產業化，真正改變了癌癥治療的格局。

商業化浪潮：FDA/NMPA獲批“活的藥物”一覽

目前，共有七款CAR-T產品獲FDA批準上市。這些療法主要針對三類血液系統惡性腫瘤：四款用于治療B細胞淋巴瘤，三款用于B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL），以及兩款用于多發性骨髓瘤（MM）。

表2 截至 2024 年 FDA 已批準CAR-T 產品。作者整理

盡管靶點、結構與適應癥各不相同，所有已上市的 CAR-T 產品都采用第二代 CAR 架構。這一設計由抗原結合域、鉸鏈區、跨膜區、共刺激域和 T 細胞激活域構成，在功能上實現了“識別—信號—激活”的完整閉環。其中最具代表性的是靶向 CD19 的幾款療法，它們的抗原結合域均源自小鼠單克隆抗體FMC63 的單鏈可變片段（scFv）。在具體產品設計上，不同公司在共刺激信號與制造工藝上進行了差異化創新。

圖3 截至2023年FDA批準的六款CAR-T產品及其結構設計特點。這六款也是目前歐盟獲批產品。圖源：參考文獻[2]

中國國家藥品監督管理局（NMPA）于2021年首次批準了CAR-T產品，包括阿基侖賽注射液（Yescarta）等。中國首個本土CAR-T產品是澤沃基侖賽注射液（Relma-cel），用于治療復發難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）。

表3 截至 2025年11月中國 CAR-T 產品獲批情況。整理自參考文獻[5]

中國在 CAR-T 療法的快速擴張得益于政府支持、強勁的金融投資和巨大的患者需求，目前相關臨床試驗數量已超越美國。然而，在如何協調快速擴張、監管及醫療整合方面仍有很大挑戰。

CAR-T技術的迭代演進

如今，CAR-T療法已進入迭代演進階段。

其中，第三代 CAR-T增加了第二個共刺激域（如 CD28+4-1BB、CD28+OX40），以助力 T 細胞攻擊腫瘤細胞更久更猛。然而在臨床試驗中，這一改變并沒有顯著的療效優勢，反而可能因過度激活而增加毒性，因此目前商業化批準的產品仍以第二代 CAR-T 為主。

第四代 CAR-T（TRUCK-T，T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing，即重定向用于通用細胞因子介導殺傷的T細胞）或第五代（NEXT GEN，泛指下一代）的核心創新是增加了一個額外的基因表達盒：當 CAR 識別到腫瘤抗原并被激活時，會觸發額外基因的表達。例如，細胞因子（如 IL-12、IL-15、IL-18）的表達能增強腫瘤局部免疫反應，招募自然殺傷細胞、巨噬細胞等形成“協同殺傷網絡”；免疫調控分子的表達能夠解除 T 細胞抑制；安全控制基因的表達能在出現嚴重副作用時誘導關閉 CAR-T 活性。

從 CAR到TRUCK，代表著CAR 負責“導航與定位”，TRUCK 負責“運送免疫武器”的技術遞進。TRUCK的概念是由德國科隆大學的 Hinrich Abken 團隊于 2014 年提出。

圖4上圖：CAR-T 細胞結構迭代示意圖：包含胞內結構域、跨膜結構域和胞外結構域。下圖：五代 CAR 的演變過程：從僅含一個激活結構域的第一代 CAR，到旨在提升安全性和有效性的最新一代（下一代）CAR。圖源：參考文獻[16]
“活藥物”的挑戰：毒性、復發與長期安全性警示

盡管CAR-T療法展示了卓越的療效，但伴隨其而來的毒性（如CRS）管理、感染、復發機制的闡明和潛在的長期安全性風險，仍是臨床實踐和未來研究的重點挑戰。

感染風險：在CAR-T清除帶有CD19或BCMA的癌細胞時，會有脫靶效應導致健康的B細胞和漿細胞被清除，引發B細胞再生障礙和低丙種球蛋白血癥。長期隨訪數據顯示，低丙種球蛋白血癥的持續發生率高達18%至74%。

這種長期的免疫缺陷顯著增加了患者發生嚴重感染的風險。歐美專家共識建議，接受靶向CD19或BCMA的CAR-T治療的患者，需要進行長期（可能終生）監測B細胞和IgG水平。對于嚴重低丙種球蛋白血癥或有復發性感染史的患者，應進行定期的靜脈或皮下免疫球蛋白替代治療（IVIG/SCIG）以預防感染。

復發：抗原逃逸是CAR-T療法后復發的主要機制，在B-ALL疾病中，高達16%至68%的復發病例表現為CD19抗原的丟失或下調。這可能是由于腫瘤細胞停止表達CD19、CD19蛋白結構改變，或在免疫選擇壓力下，腫瘤細胞發生譜系轉換，轉化為CD19陰性的急性髓細胞白血病（AML）細胞。在多發性骨髓瘤中，BCMA靶向CAR-T后的復發也與BCMA抗原的丟失或表達下調有關。

針對抗原逃逸引起的復發風險，下一代CAR-T技術正采用雙靶點設計，如同時靶向CD19/CD20或CD19/CD22，以降低腫瘤細胞同時丟失兩個靶點的幾率。

最新安全警示：2023年，美國FDA發布了針對CAR-T療法潛在長期風險的重大安全警示，涉及繼發性T細胞惡性腫瘤（包括T細胞淋巴瘤和白血病）。該警示涵蓋了所有已批準的CD19和BCMA靶向的自體CAR-T產品。

然而，專家強調，CAR-T患者此前接受的大量化療和放療本身，就會導致繼發性血液惡性腫瘤【如AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）】，其風險遠高于目前觀察到的CAR-T相關T細胞惡性腫瘤的極低發病率。盡管如此，FDA仍要求所有接受CAR-T治療的患者和臨床試驗參與者必須接受終生監測，以評估新的惡性腫瘤風險。
普惠之路：通用型CAR-T和體內 CAR-T的破局

CAR-T療法的高昂成本是其普及面臨的最大障礙。以阿基侖賽注射液為例，其在美國上市定價約為37.3萬美元。這種高價源于CAR-T療法生產過程的復雜性。

首先，大多數已獲批的CAR-T產品采用自體制備的方式，即使用患者自身的T細胞進行定制化生產。這種“訂單式”生產流程涉及高標準生產環境、復雜的病毒載體制造和嚴格的質量控制。其次，自體CAR-T制備周期長，且存在批次失敗的風險，可能無法及時救治病情危重的患者。同時，該療法高度依賴專業醫療資源（如ICU和多學科專家團隊），因此這項技術上革命性的突破，在普惠性上卻受制于經濟和資源的高門檻。

為了應對傳統CAR-T制造模式的復雜性和高成本挑戰，研究人員正在開發通用型（Off-the-shelf）CAR-T，即使用健康供者的T細胞，并利用先進的基因編輯技術（如TALENs或CRISPR-Cas9）敲除內源TCR和MHC分子，以防止宿主對移植物的排斥反應和移植物抗宿主病（GVHD）。另外，在生產方面引入快速制造平臺，可實現細胞產品的批量生產和儲存，極大降低成本并縮短等待時間，從而提高可及性。

圖 4 自體 CAR-T 細胞制備流程示意圖。包含五大核心步驟：初始細胞分離、T 細胞活化、CAR 轉基因（或 mRNA）導入、細胞擴增及最終制劑制備。圖源：參考文獻[9]

除了通用型CAR-T，還有另一類技術路線，即體內CAR-T（in vivo CAR-T）療法。它通過系統性注射遞送載體（如工程化的納米載體或病毒載體），將編碼CAR結構的基因或mRNA直接遞送到患者體內的T細胞中，實現T細胞的“原位”（in situ）重編程 。

體內CAR-T療法將復雜的體外制造過程轉化為只需一次標準的靜脈注射，有望大幅降低生產成本，縮短周轉時間，實現細胞療法的“藥品化”和“即用型”標準化普及。此外，由于避免了體外過度操作，體內生成的CAR-T細胞功能衰竭風險可能較低，可能減輕傳統療法中常見的毒性發生率和嚴重程度。

圖5 體內 CAR-T 細胞療法的原理示意圖。體內 CAR-T 細胞療法通過全身性給藥，將包裹在病毒載體或納米顆粒中的 CAR 基因編輯構建體送入體內，以此簡化體外 CAR-T 細胞療法的流程。這些載體可特異性靶向 T 細胞并釋放基因編輯物質，進而誘導 T 細胞表面表達 CAR 構建體。由此產生的 CAR-T 細胞能夠特異性識別癌細胞，隨后自身被激活并增殖，從而有效清除血液中的癌細胞或惡性腫瘤細胞。圖源：參考文獻[15]

下一戰場：CAR-T攻克實體瘤瓶頸

如上所述，CAR-T 療法在血液腫瘤中取得了顯著成功，但在實體瘤中的應用仍面臨一系列復雜挑戰和瓶頸。

首先，缺乏理想靶點是最突出的問題之一。與 B 細胞腫瘤中相對特異的 CD19 不同，實體瘤往往缺少僅在腫瘤細胞上高表達，而在正常組織中完全沉默的抗原。諸如 HER2、EGFR、GD2 或 Claudin18.2 等靶點在正常組織中也存在低水平表達，這使得脫靶毒性成為 CAR-T 實體瘤治療的首要安全隱患。

其次，腫瘤微環境的免疫抑制作用嚴重限制了 CAR-T 的活性。實體瘤內部富含免疫抑制性細胞（如調節性 T 細胞、髓源抑制細胞和腫瘤相關巨噬細胞），它們釋放 TGF-β、IL-10、IDO 等因子，形成一種對 T 細胞極為不利的免疫生態。此外，致密的基質結構和血管屏障也阻礙了 CAR-T 的滲透與擴散，使細胞難以抵達腫瘤核心區域。此外，CAR-T 在實體瘤環境中難以建立持久的記憶性 T 細胞群體，無法維持長期免疫監控。

為應對“進不去、認不準、活不久、被抑制”的上述難題，研究者們正從結構設計、功能強化和聯合療法等多個方向尋求突破。

在結構層面，研究人員提出多靶點或邏輯門型 CAR 設計，通過“雙抗原識別”機制提升特異性和覆蓋度，即T細胞只有在識別到兩個特定抗原時才被激活。在功能層面，第四代CAR-T 細胞（TRUCKs 型）可在識別腫瘤后分泌細胞因子（如 IL-12、IL-18），主動改造腫瘤微環境。此外，工程化表達趨化因子受體（如 CXCR2、CCR2b）或基質降解酶（如 heparanase）可幫助 CAR-T 穿透腫瘤屏障。而在治療策略方面，聯合治療成為重要方向，例如CAR-T與 PD-1/PD-L1 抑制劑、放療、溶瘤病毒或抗血管生成藥物聯用，被證明能增強 T 細胞活性和腫瘤浸潤。

總體而言，CAR-T 的現代研究正通過靶點優化、微環境重塑和細胞工程等手段，嘗試逐步破解這些難題，為實體瘤免疫治療開辟新的前景。

結語

CAR-T細胞療法是腫瘤免疫學發展史上的一個里程碑，它讓一度無藥可救的血液惡性腫瘤迎來潛在的治愈，并已在全球范圍內廣泛應用推廣，同時開始應戰實體瘤。

目前，全球各家產品致力于追求更快制造周期、更高一致性與更好體內持久性的產品，在制造工藝、細胞純化／選擇、轉導效率、T 細胞亞群組合（如 CD4／CD8 比例）、記憶型 T 細胞富集等方面不斷優化。提高療效、安全性和普惠性，以期將這一“活的藥物”惠及更廣泛的癌癥患者群體。

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