肝癌異質(zhì)性，都是病因惹的禍！思路這不就來了？

隨著MASLD（代謝相關(guān)脂肪性肝?。┌l(fā)病率持續(xù)攀升，MASLD相關(guān)肝細(xì)胞癌HCC的患者數(shù)量顯著增多。然而，MASLD相關(guān)HCC在免疫治療中的獲益情況存在爭議，不同病因是否會(huì)導(dǎo)致免疫微環(huán)境差異，影響療效，目前尚缺乏明確證據(jù)。2025年10月，Journal of Hepatology期刊發(fā)表題目為An etiology-stratified single-cell atlas identifies FABP4 as a prognostic marker for MASLD-related HCC的研究論文，通過構(gòu)建病因分層的HCC單細(xì)胞圖譜，系統(tǒng)比較HBV、MASLD以及二者共存的肝癌免疫微環(huán)境。

本研究納入439例臨床隊(duì)列，對(duì)12例HCC患者進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，同時(shí)結(jié)合TCGA以及免疫治療隊(duì)列數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。免疫分析表明，MASLD相關(guān)HCC有更高CD8? T 細(xì)胞浸潤，而HBV相關(guān)HCC則更易形成功能性、腫瘤特異性的 T 細(xì)胞反應(yīng)；二者共存時(shí)，會(huì)出現(xiàn)更多處于“前衰竭狀態(tài)”的CD8? T 細(xì)胞，這是免疫治療的關(guān)鍵應(yīng)答亞群。研究還鑒定出一個(gè)重要的病因特異性標(biāo)志物——FABP4。FABP4在MASLD型HCC腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，可促進(jìn)血管正常化，促進(jìn)CD8? T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。抑制FABP4會(huì)削弱PD-1抑制劑的療效，這提示FABP4不僅是預(yù)后標(biāo)志物，也可能是免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

10.1016/j.cmet.2023.10.009

圖1.研究整體設(shè)計(jì)與關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)收集439例肝細(xì)胞癌（HCC）患者，按病因分為四組：HBV+MASLD+、HBV-MASLD+、HBV+MASLD-、HBV-MASLD-（B）。通過統(tǒng)計(jì)這些患者的治療情況和生存結(jié)局，研究者發(fā)現(xiàn)：在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療的患者中，HBV+MASLD+組的應(yīng)答率最高，完全緩解或部分緩解的患者比例優(yōu)于其他組（C），并且在隨訪中展現(xiàn)出最佳的總體生存狀況（D）。

為深入探究不同病因?yàn)楹螘?huì)導(dǎo)致免疫治療效果存在差異，研究者從12位患者（四種病因各3例）采集腫瘤及鄰近正常組織，進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序（A）。UMAP圖顯示，腫瘤微環(huán)境由多種細(xì)胞構(gòu)成，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等（E），并可區(qū)分出具有TCR/BCR的免疫細(xì)胞（F）。不同病因的HCC在細(xì)胞構(gòu)成和分布上存在顯著差異（G）。細(xì)胞通訊圖（H）顯示，不同病因的肝癌，其細(xì)胞之間的信號(hào)交流強(qiáng)度和方式各不相同，這提示病因會(huì)塑造不同的腫瘤微環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)。因此，不同病因→不同免疫微環(huán)境→不同免疫治療效果。

圖2.不同病因肝癌中CD8? T 細(xì)胞數(shù)量與功能狀態(tài)的差異。MASLD相關(guān)肝癌（MASLD+）有顯著更多的CD8? T 細(xì)胞浸潤（A、B）。這一發(fā)現(xiàn)不僅在小鼠模型中得到驗(yàn)證（C），在人類組織免疫組化結(jié)果中也是同樣趨勢(shì)（D）。細(xì)胞亞群分析發(fā)現(xiàn)，HBV+MASLD+型肝癌中前衰竭（precursor-exhausted）T 細(xì)胞富集（E–F）。這種 T 細(xì)胞具備自我更新能力，可被免疫治療激活的特性。軌跡分析（G–H）顯示，在HBV+MASLD+肝癌中，這類細(xì)胞比例最高，終末衰竭 T 細(xì)胞比例最低。多重免疫熒光染色證實(shí)：HBV+MASLD+型肝癌患者體內(nèi)CD8?PD1?TCF1?前衰竭 T 細(xì)胞占比明顯升高（I），這類 T 細(xì)胞已被認(rèn)為是影響免疫治療效果的關(guān)鍵細(xì)胞來源?？傊?strong>MASLD相關(guān)肝癌擁有更多CD8? T 細(xì)胞，而當(dāng)MASLD與HBV共存時(shí)，腫瘤中會(huì)出現(xiàn)更高比例可激活型前衰竭CD8? T 細(xì)胞，這或許可解釋為何HBV+MASLD+患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)最佳。

圖3.關(guān)鍵基因FABP4及其上游調(diào)控機(jī)制。單細(xì)胞數(shù)據(jù)表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，而非腫瘤細(xì)胞本身高表達(dá)FABP4（A–C）。而且，MASLD相關(guān)肝癌（MASLD+）中FABP4的表達(dá)更高（D），且FABP4+血管比例明顯增加（E），提示FABP4是MASLD型肝癌的特異血管標(biāo)志物。為探究FABP4增加的原因，研究者模擬MASLD代謝環(huán)境，采用脂肪酸（油酸+棕櫚酸）處理血管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果顯示，F(xiàn)ABP4表達(dá)顯著上升（F–H）；并確定脂質(zhì)代謝關(guān)鍵因子PPARγ是FABP4的上游調(diào)控者（I-O）。

本研究首次從病因角度探究肝癌（HCC）免疫微環(huán)境的差異，比較HBV型、MASLD型和HBV與MASLD共存的肝癌。通過單細(xì)胞測(cè)序、組織驗(yàn)證、動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，不同病因塑造不同的腫瘤免疫生態(tài)系統(tǒng)，進(jìn)而影響免疫治療效果。

MASLD相關(guān)肝癌有更多CD8? T 細(xì)胞浸潤，而HBV+MASLD+型肝癌患者有更多可激活型CD8? T 細(xì)胞（precursor-exhausted T cells），能夠?qū)γ庖咧委煯a(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)，因此該組患者在免疫治療中生存獲益最佳。MASLD型肝癌的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中脂肪酸結(jié)合蛋白FABP4呈高表達(dá)。FABP4受PPARγ激活，能夠促進(jìn)腫瘤血管正?；?，使CD8? T 細(xì)胞更易進(jìn)入腫瘤；抑制FABP4則會(huì)削弱免疫治療效果，提示FABP4是免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。