Adv Sci：浙二團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)延緩衰老、改善代謝的關(guān)鍵分子

血管衰老會(huì)加速全身器官功能的退化，但其關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素目前仍未得到充分研究。

2025年11月14日，來(lái)自浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志發(fā)表題為“Targeting Endothelial KDM5A to Attenuate Aging and Ameliorate Age-Associated Metabolic Abnormalities”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）中的賴氨酸特異性去甲基化酶5A （KDM5A）減少。體外實(shí)驗(yàn)表明 KDM5A 缺乏會(huì)加劇內(nèi)皮細(xì)胞衰老，內(nèi)皮特異性 KDM5A 敲除小鼠更是表現(xiàn)出壽命縮短和多種衰老表現(xiàn)，而維持 VECs 的 KDM5A 水平可改善代謝異常并延長(zhǎng)壽命。

研究人員首先評(píng)估了 KDM5 家族（KDM5A/B/C/D）是否隨年齡相關(guān)的血管衰老而改變，發(fā)現(xiàn)只有 KDM5A 在雄性和雌性小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞中隨著年齡增長(zhǎng)而顯著下降。體外衰老 VEC 模型（復(fù)制性衰老和過(guò)氧化氫誘導(dǎo)衰老）也表明與年輕血管內(nèi)皮細(xì)胞相比，衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞中 KDM5A 表達(dá)顯著下調(diào)，H3K4me3表達(dá)顯著上調(diào)。總之，這些結(jié)果表明 KDM5A 在衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)減少。

緊接著，研究人員構(gòu)建了KDM5A敲低和過(guò)表達(dá)的 VEC。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲低內(nèi)皮細(xì)胞 KDM5A 在兩種衰老模型中均會(huì)加劇衰老，而過(guò)表達(dá) KDM5A 則明顯改善衰老。

隨后，研究人員構(gòu)造了內(nèi)皮細(xì)胞 KDM5A 特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮 KDM5A 特異性敲除后，小鼠壽命明顯縮短，年齡相關(guān)體重顯著增加，并伴隨著更高的脂肪量和脂肪與瘦體重比。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮 KDM5A 缺乏會(huì)加重肝臟中與年齡相關(guān)的病變，并導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂。從機(jī)制上講，內(nèi)皮細(xì)胞 KDM5A 缺乏通過(guò)增強(qiáng)FA結(jié)合蛋白4 （FABP4）啟動(dòng)子區(qū)域 H3K4me3 的富集，從而導(dǎo)致 FABP4 轉(zhuǎn)錄活躍，加劇了衰老相關(guān)的脂肪酸（FA）代謝紊亂。

最后，研究人員構(gòu)建了過(guò)表達(dá) KDM5A 的腺病毒并通過(guò)尾靜脈注射。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá) KDM5A 會(huì)抑制 p16 和 p21 的表達(dá)，延長(zhǎng)衰老小鼠的壽命并改善其代謝功能。

總而言之，該研究揭示了 KDM5A 在年齡依賴性代謝紊亂中的調(diào)節(jié)機(jī)制，并確定了 KDM5A/FABP4 軸是血管衰老和相關(guān)器官功能障礙的潛在治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512657