豬腎臟在獼猴體內存活時間突破一年！異種移植之光從實驗室照進臨床

日前，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植研究所所長陳剛教授團隊取得異種移植研究的重大突破：經過基因編輯的豬腎臟在獼猴體內功能良好，存活時間突破一年，達到國際先進水平。

這是我國異種移植領域的里程碑事件，是世界范圍內除美國之外首個存活達一年的異種移植靈長類動物。該研究為我國啟動相關臨床研究奠定了堅實的科學基礎。

陳剛教授（右一）團隊

接受異種器官移植的獼猴

“同濟醫院的這一突破性進展，對于我國在該前沿醫療領域搶占技術制高點、提升國際話語權具有重要意義。”中國醫藥生物技術協會移植技術分會主任委員、中山大學第一附屬醫院腎移植科主任王長希教授說。

陳剛團隊如何穿越重重迷霧實現這一歷史性突破？這顆在獼猴體內正常工作了一年的豬腎，距離真正應用于臨床還有多遠的征程？

漫漫長路 不斷堅守

“每一次看到終末期腎病患者在漫長的等待中失去希望，我們都感到肩頭沉甸甸的責任。”陳剛回憶起團隊投身異種移植領域的初衷，語氣中依然帶著一份沉重。正是這份源于臨床最迫切需求的使命感，驅使他和他的團隊在二十多年前，毅然踏上了這條充滿未知與挑戰的科研“長征”。

異種移植并非新概念，但其發展歷程可謂荊棘密布。最初的一些嘗試大多是將猩猩或狒狒作為動物源，但均因排斥反應未得到克服而以失敗告終，同時還存在數量稀少、器官大小與人不匹配、動物源性感染風險大、倫理爭議等問題。

科學家們轉而考慮利用豬的器官作為異種移植來源。一方面因為它的器官大小、解剖結構、生理功能與人類相近，同時相較于靈長類動物，豬作為家畜，引發的倫理爭議較小；另一方面它的生長周期短，易于實現基因編輯以及大規模、標準化繁育。然而，以豬的器官作為異種移植來源，最大的風險是免疫排斥反應和跨物種感染。

1999年，當時還在讀博士的陳剛跟隨導師陳實教授依托國家高技術研究發展計劃（863計劃）支持，開展了當時中國最早的異種移植動物實驗。他們完成了20例轉基因豬心臟移植和25例腎臟移植到獼猴體內的動物實驗，動物最長存活13天，達到了當時國際先進水平。最重要的是，他們建立了豬到獼猴腹腔內異位心臟和腎臟的兩個移植模型。一方面，他們研究模型中超急性排斥反應的免疫學和病理學特征；另一方面，他們研究國產的高純度眼鏡蛇毒因子清除補體對預防超急性排斥反應的作用。此外，他們還對克服超急性排斥反應后的延遲性異種排斥反應，做了全面的免疫學和病理學分析。

超急性排斥反應曾在很長一段時間內是橫亙在科學家面前看似無法逾越的鴻溝——移植器官在幾分鐘到幾小時內就會因劇烈的免疫攻擊而壞死、失功。伴隨著生命科學領域的革命性技術——基因編輯技術的成熟，科學家們能夠以前所未有的精準度和效率，對供體豬的基因組進行“精裝修”。

2001—2005年，陳剛在加拿大進行博士后研究期間，開始利用當時最新研究的敲除了α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因的基因編輯豬繼續開展異種移植的研究。但研究發現，敲除這一種抗原還遠遠不夠，其他的未知抗原依舊會導致嚴重的急性血管性排斥反應和慢性排斥反應。

到底是哪些抗原還在影響著移植后的排斥反應呢？當時的醫學界尚無答案。隨后整整十年間，世界范圍內的異種移植研究也幾乎全因為這一難題而停滯不前。

緊跟國際 遭遇瓶頸

轉機發生在2015年。美國醫學界發現了另外2個重要的異種抗原——β-1,4-N-乙酰氨基半乳糖轉移酶2和胞苷單磷酸-N-乙酰神經氨酸羥化酶，隨后便出現了3基因敲除豬。同時，科學家又找到了數個能有效保護豬器官在異種移植后減輕免疫損害的人類基因，因此又增加了轉基因數量，形成了此后國際上較為通用的10基因編輯豬。國際上異種移植動物實驗也隨之取得新突破。美國實現了異種移植動物存活半年到一年以上。

根據國際專家共識，異種移植想要走上臨床需要滿足以下條件。第一，需要在一組（例如不少于8例）豬到靈長類的實驗中，證明有超過60%的個體能存活半年以上，甚至一年。第二，在腦死亡患者的短期試驗觀察中，必須證實豬器官能完全替代人體器官功能，并且在數周內能通過免疫抑制方案控制住排斥反應。

“我們必須跟上國際的步伐。”陳剛說。在經過倫理委員會批準后，2019年，陳剛團隊繼續開展動物實驗，并制定了詳細的方案。當第一批經過基因編輯的豬腎臟移植到獼猴體內后，超急性排斥反應被成功規避，移植腎實現了短期有效存活。

“那是一個激動人心的時刻，它證明了我們的技術路線是可行的。”器官移植研究所副所長朱蘭回憶道。

然而，曙光雖至，長路依然。短暫的喜悅過后，更為復雜和棘手的難題浮出水面。截至2023年，團隊共實施了近20例新型基因編輯豬到獼猴的異種腎移植，但是存活時間幾乎都在兩周到一個月之間。

“我們經歷過太多次的失敗。”朱蘭坦言，最讓人沮喪的是，手術本身都是成功的，但移植豬腎存活總是突破不了30天。團隊不斷地查閱文獻、咨詢國內外的專家，希望能找到答案：用藥方案沒有問題，基因編輯豬也試過很多種，手術也沒問題，那么問題究竟出在哪兒？

在超急性排斥得到克服之后，凝血功能障礙、繼發感染等難題又接踵而至，讓研究屢屢陷入僵局。

瓶頸期是對團隊信念和耐心的極限考驗。實驗數據停滯不前、外界偶爾的質疑聲，都讓這條道路顯得格外漫長。然而，支撐他們走下去的是每一次失敗后對病理切片的仔細分析，是每一次對實驗方案的細微調整，以及對國外文獻的重新學習。

“我們知道，每一個難題的破解，都可能為未來的患者帶來一線生機。”陳剛如是說。

怎么辦？從每一個環節找原因！

雙管齊下 破解難題

“我們通過查閱文獻發現，普通環境里飼養的豬幾乎100%會感染豬的巨細胞病毒，從而促進及加速排斥反應的發生。”陳剛說。于是團隊從源頭入手，對所有的標本進行測試，果然發現巨細胞病毒檢測均呈陽性。結合國際上的報道，美國和日本都有過巨細胞病毒導致整體移植效果無法超過一個月的情況，團隊認為供體豬攜帶巨細胞病毒是異種移植獲得成功的重要障礙。

那么，如何避免豬感染巨細胞病毒呢？其他國家不會給我們提供符合條件的基因編輯豬，只能自己想辦法。

團隊發現，在普通環境里飼養的豬基本上都是巨細胞病毒陽性，只有剛生下來或者剖宮產出生的小豬崽是巨細胞病毒陰性，但也會在后天感染。感染巨細胞病毒的豬并不會發病，但在移植后對異種移植物影響巨大。

想要得到巨細胞病毒陰性的豬，就必須剖宮產、告別母乳喂養，并且小豬崽不能在普通環境內飼養。于是，在團隊的建議下，提供基因編輯豬的中科奧格公司通過剖宮產、隔離、人工飼養小豬崽，最終獲得了巨細胞病毒陰性的基因編輯豬。利用這批豬，團隊終于實現了一半以上的實驗豬腎在獼猴體內存活超過五個月的階段性目標，離臨床應用的要求越來越近。

要實現異種腎臟移植的長期存活，最大的障礙來自物種間巨大的生物學差異。當豬的器官進入靈長類動物或人體內，會持續遭遇免疫系統的“殊死抵抗”。即便解決了超急性排斥反應問題，獼猴的免疫系統仍然會通過體液及細胞免疫等方式，對這顆“異己”的腎臟發起源源不斷的攻擊，導致急/慢性排斥反應和最終的功能喪失。因此，團隊需要設計一套長期、有效且安全的免疫抑制方案。

至此，陳剛團隊的研究進入了最需要耐心與智慧的“深水區”。為此，他們定制了“雞尾酒”式免疫抑制方案——在排斥與感染間“走鋼絲”。

首先是手術前篩選，團隊通過一些免疫學檢測手段篩選免疫風險最低的獼猴作為受者。因為目前的基因編輯豬主要針對人類設計，對于獼猴來說，它有很多未知的天然抗體存在，因此團隊必須篩選抗供體豬IgG和IgM抗體水平都比較低的獼猴作為受者才有可能成功。而在每50~60只獼猴里，團隊只能篩選出2~4只免疫低危的進行實驗。

其次是優化免疫抑制策略。“以往的方案往往比較粗放，要么抑制力度不夠導致排斥，要么過度抑制導致動物死于嚴重感染。”陳剛解釋道，“我們的‘改進’，核心在于‘精準’和‘動態’。”團隊優化了免疫抑制策略，對核心藥物——抗CD154抗體的劑量和使用頻率進行了調整，并發明出檢測抗CD154抗體在體內濃度的流式細胞方法，以此作為調整該藥劑量的重要依據，同時完善配套的聯合免疫抑制措施，包括抗補體治療，協同保障移植效果。除此之外，團隊專門準備了能夠消毒隔離的術后獼猴飼養觀察間。每一只獼猴都是單獨飼養，房間每天消毒。研究人員在相對潔凈環境內進行相關操作。

最后是動態調整治療方案。團隊通過大量預實驗，摸索出了一套基于藥物濃度監測和免疫狀態評估的動態調整策略。在移植后的不同階段（如早期高風險期和后期維持期），給予獼猴不同強度和組合的免疫抑制治療，實現了“該強時強、該弱時弱”的精準治療。

通過這套“組合拳”，團隊成功地在抑制排斥和避免感染之間找到了那個微妙的、珍貴的平衡點。2024年11月，團隊首次在國內實現了基因編輯豬腎移植至獼猴體內成功存活超過半年；2025年10月28日，（同一批的另一只）豬腎存活時間突破一年，各項生理指標穩定，成為除美國之外首個存活達一年的異種移植靈長類動物案例。

這次長達一年的實驗中獲取的系列病理學數據，尤其是關于慢性排斥反應的微觀演變過程、藥物對器官的長期保護等，成為無比珍貴的科學財富，將為未來的臨床研究提供直接依據。

從實驗室到病床的

“最后一公里”

存活一年是一個里程碑，但遠非終點。對于陳剛團隊和整個中國異種移植領域而言，這僅僅是拉開了邁向更廣闊天地的序幕。前方的道路，依然任重道遠。

從成功的動物實驗到安全應用于人類患者，最大的“攔路虎”是什么？陳剛認為，是長期效果和安全性的未知數。團隊關于異種移植接受度的調查結果顯示，移植等待者對異種移植的接受度總體良好，但他們更擔心感染風險，同時期待異種豬腎能達到與同種異體腎臟一樣的存活。

“我們期待在三到五年內能夠初步走向臨床”，陳剛表示，當下臨床器官短缺嚴重，基因編輯豬器官雖初期效果或不及人器官，但對瀕危、無適配器官患者，可能延長生命、緩解痛苦。從近景來看，基因編輯豬器官有望作為同種器官的補充。從遠景而言，則有望隨著技術迭代及移植效果的不斷提升，從根本上解決器官來源難題。

不過他同時坦言，這個過程艱難漫長，有待逐步摸索推進。首先，要解決倫理學問題，哪些患者接受最早的試驗不能僅僅取決于患者本身的意愿，還需要國家相關部門的嚴格審查和監管。其次要解決個體感染與跨物種的群體感染的生物安全性問題。接受異種移植的患者回到社會環境中，個體感染的幾率比在隔離環境中生活的實驗動物要高得多。雖然對于群體來說，迄今為止還沒有任何證據表明有可能出現群體性感染，但將來如果真的走到人體試驗這一步，還需要嚴密地觀察和追蹤、避免群體感染性事件的發生。

該項科研突破無疑使我國在國際異種移植領域占據了重要一席之地。“這一創新性的成績不僅奠定了豬－獼猴腎臟移植的多環節系統化、精準動態化的‘中國方案’，還體現了我國在此領域實現了從‘跟跑’到‘并跑’的重大轉變，并在大型動物模型長期存活這一關鍵指標上具備了與國際頂尖科學團隊對話的實力，進而為中國啟動相關臨床研究奠定了堅實的科學基礎。”中國醫療保健國際交流促進會腎臟移植學分會主任委員、西安交通大學第一附屬醫院腎移植科田普訓教授表示。

文：健康報特約記者 常宇

供圖：華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

編輯：王建影 馬楊

校對：楊真宇

審核：李詩堯 徐秉楠