破冰之作！國產(chǎn)創(chuàng)新藥打破KRAS G12D肺癌患者“無藥可用”僵局

曾幾何時(shí)，確診KRAS G12D突變的非小細(xì)胞肺癌患者拿著基因報(bào)告問醫(yī)生：“我該用什么靶向藥？”醫(yī)生只能無奈地?fù)u頭。如今，這一尷尬局面正被國產(chǎn)創(chuàng)新靶向藥RNK08954打破。

在肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，KRAS G12D突變長期占據(jù)著一個(gè)尷尬的位置——它是非小細(xì)胞肺癌中常見的驅(qū)動突變之一，卻因難以靶向而讓患者陷入“有靶點(diǎn)無藥可用” 的困境。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS G12D突變占所有KRAS突變的約26%，最常見于胰腺癌(37%)、結(jié)直腸癌(12.5%)、子宮內(nèi)膜癌(8%)和非小細(xì)胞肺癌(5%)。

過去，這類患者只能依賴傳統(tǒng)的化療和免疫治療，效果卻不盡如人意。

圖源攝圖網(wǎng)（已獲授權(quán)）

KRAS G12D：肺癌靶向治療的“頑固堡壘”

KRAS基因突變在癌癥中頻發(fā)，包括胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌等。最常發(fā)生的激活突變是在密碼子12（G12）上的單核苷酸置換。

G12D、G12C和G12V是最常見的突變亞型。其中，G12C在非小細(xì)胞肺癌中較為常見，而G12D則在結(jié)直腸癌和胰腺導(dǎo)管腺癌中更為普遍。

在科學(xué)機(jī)制上，KRAS屬于大鼠肉瘤病毒癌基因家族成員之一，可在正常生理?xiàng)l件下將GTP水解為GDP，在非活性GDP結(jié)合狀態(tài)和活性GTP結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部。

當(dāng)KRAS發(fā)生G12D突變時(shí)，會導(dǎo)致MAPK通路的異常激活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

多年來，KRAS一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，因其體積較小，表面光滑，導(dǎo)致小分子難以與KRAS結(jié)合。

KRAS表面除了GTP結(jié)合袋外，沒有其他區(qū)域可以與小分子結(jié)合，但靶向GTP結(jié)合袋相當(dāng)困難。

破冰而出：國產(chǎn)RNK08954的技術(shù)突破

RNK08954是一種針對KRAS G12D突變的口服靶向藥物，目前正在中國開展多項(xiàng)臨床研究。其中一項(xiàng)評價(jià)RNK08954在中國KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征以及初步抗腫瘤療效的多中心、開放的I期臨床研究已啟動。

此項(xiàng)研究設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，分為Ia期和Ib期兩個(gè)部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征；Ib期則包括三個(gè)隊(duì)列：晚期結(jié)直腸癌、晚期胰腺癌和其他晚期實(shí)體腫瘤。

在作用機(jī)制上，RNK08954采用了創(chuàng)新策略。與傳統(tǒng)的KRAS G12C抑制劑不同，RNK08954能夠有效靶向KRAS G12D這一“難治”靶點(diǎn)。

曙光初現(xiàn)，國內(nèi)外KRAS G12D新藥療效不俗

KRAS G12D突變曾被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點(diǎn)，但近年來科研界在這一領(lǐng)域取得了重大突破，尤其是針對KRAS G12D突變的新藥研發(fā)進(jìn)展迅速，為眾多晚期實(shí)體瘤患者帶來了新的希望。

01

GFH375：覆蓋多癌種，后線治療顯效

GFH375是一款口服小分子抑制劑，其特點(diǎn)是能夠同時(shí)靶向KRAS G12D與GTP結(jié)合的“ON”狀態(tài)和與GDP結(jié)合的“OFF”狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)深度抑制。

療效數(shù)據(jù)：在2025年ASCO大會上公布的數(shù)據(jù)顯示，針對至少接受過一次治療后腫瘤評估的22例晚期實(shí)體瘤患者，GFH375單藥的客觀緩解率（ORR）為27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）達(dá)86.4%（19/22）。

值得注意的是，在9例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，觀察到3例部分緩解（PR）和5例疾病穩(wěn)定（SD）。在2025年ESMO大會更新的數(shù)據(jù)中，GFH375在經(jīng)治的KRAS G12D突變晚期胰腺癌患者中展現(xiàn)了更高的療效，ORR提升至41%，DCR高達(dá)97%。

GFH375在之后進(jìn)行的WCLC大會上其公布數(shù)據(jù)為，26名可評估NSCLC（均為肺腺癌）患者的客觀緩解率（ORR）為57.7%、疾病控制率（DCR）為88.5%，其中600mg QD (RP2D)劑量組ORR為68.8%、DCR為93.8%。非常驚艷。

安全性：GFH375表現(xiàn)出可管理的安全性特征，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、嘔吐、惡心等胃腸道事件，且多為1-2級。

02

HRS-4642：聯(lián)合化療，一線治療突破

由我國研發(fā)的HRS-4642是目前全球研發(fā)進(jìn)展最快的KRAS G12D抑制劑，已率先進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。它采用脂質(zhì)體包裹技術(shù)，通過靜脈給藥。

療效數(shù)據(jù)：在2025年ESMO大會上公布的Ib/II期研究結(jié)果顯示，HRS-4642聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇（AG方案）一線治療KRAS G12D突變晚期胰腺癌，確認(rèn)的ORR達(dá)到了63.3%，DCR為93.3%。此外，6個(gè)月的無進(jìn)展生存（PFS）率高達(dá)89.3%，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

安全性：研究中無患者因不良事件終止治療，安全性整體可控。

03

zoldonrasib：高劑量展現(xiàn)令人鼓舞的初步抗腫瘤活性

在2025年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布的一項(xiàng)研究顯示，KRAS G12D抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。

研究結(jié)果顯示，在接受1200 mg QD zoldonrasib治療的NSCLC患者（n=18）中，客觀緩解率（確認(rèn)緩解或待確認(rèn)）高達(dá)61%。初始反應(yīng)的中位出現(xiàn)時(shí)間為1.4個(gè)月，疾病控制率達(dá)到89%。

綜上所述，Zoldonrasib在KRAS G12D NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。在納入多種腫瘤類型的1期研究中，所有劑量水平的耐受性均可管理。

患者招募——尋找適合的受試者

對于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的中國KRAS G12D突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，RNK08954臨床試驗(yàn)提供了一個(gè)潛在的治療機(jī)會。

根據(jù)臨床試驗(yàn)信息，主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：

1.經(jīng)腫瘤組織基因檢測攜帶KRAS G12D突變，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、不耐受或不適用標(biāo)準(zhǔn)治療、或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期實(shí)體腫瘤受試者；

2.按照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測量的腫瘤病灶；

3.國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分0~1分；

4.預(yù)計(jì)生存時(shí)間不少于3個(gè)月；

5.有足夠的血液系統(tǒng)和終末器官功能。

排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤或活動性CNS轉(zhuǎn)移腫瘤（經(jīng)過治療且穩(wěn)定的可考慮入組）；在首次給藥前2年內(nèi)患有除入選診斷外的惡性腫瘤病史（某些已治愈的早期癌癥除外）；既往或正在接受過任何KRAS G12D抑制劑或泛KRAS抑制劑治療者等。

患者需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報(bào)告、基因檢測報(bào)告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報(bào)告等。

未來展望：KRAS G12D靶向治療前景

RNK08954的研發(fā)代表了國內(nèi)在難治性靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重大突破。與進(jìn)口藥物相比，國產(chǎn)創(chuàng)新藥更符合中國人群特點(diǎn)，且未來一旦獲批上市，可及性更高。

除了單藥治療，未來RNK08954與免疫療法、化療和靶向療法的聯(lián)合應(yīng)用也是重要的探索方向。

科學(xué)研究表明，聯(lián)合治療策略可能進(jìn)一步提高療效，克服耐藥性問題。

隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，RNK08954有望填補(bǔ)中國KRAS G12D突變非小細(xì)胞肺癌患者的治療空白，真正打破“無藥可用”的僵局。