STM丨利用蛋白質工程開發(fā)可編程腫瘤疫苗為乳腺癌免疫治療提供新策略

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，其中三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效靶點，治療難度大、易復發(fā)轉移，臨床預后極差【1-2】。近年來，腫瘤免疫治療特別是腫瘤疫苗成為研究熱點，但其療效常受限于腫瘤微環(huán)境的免疫抑制及抗原遞呈不足。如何精準、可控地在腫瘤部位誘導免疫反應，并協(xié)同激活機體抗腫瘤免疫力，是該領域面臨的關鍵挑戰(zhàn)【3-4】。

2025年11月19日，中國藥科大學尹駿團隊在Science Translational Medicine期刊上發(fā)表了題為

A modular metalloprotein vaccine for cancer immunotherapy in mouse models of breast cancer

PPTV的制備與治療機制如圖1所示。蛋白質工程化疫苗蛋白部分PPKF經原核發(fā)酵純化后，經一步組裝為疫苗完全體PPTV。進入機體后，只有當PPTV在腫瘤微環(huán)境（TME）中才會被高表達的MMP14蛋白酶酶切，暴露KLA-SLVR-Fn@Mn2+，然后經CD71介導進入腫瘤細胞。在腫瘤細胞內切割位點SLVR裂解后釋放活性分子KLA肽，靶向線粒體誘導ROS產生增加。隨后腫瘤細胞經歷免疫原性細胞死亡（ICD）和金屬離子介導的免疫激活，從而介導DC成熟和T細胞活化，產生高效腫瘤免疫應答。

圖1 PPTV的制備及用于抗腫瘤治療的示意圖

工程化設計的PPTV巧妙地結合了多個功能模塊。1）人重鏈鐵蛋白（Fn）作為靶向載體：利用其在腫瘤細胞表面高表達的CD71受體實現(xiàn)靶向遞送。2）KLA肽誘導ICD：通過篩選獲得高效誘導免疫原性細胞死亡的線粒體破壞肽KLA，并與Fn外表面融合。3）Mn2+激活STING通路：將錳離子封裝在Fn空腔內，協(xié)同激活cGAS-STING信號，促進樹突狀細胞成熟與T細胞活化。4）PSTAG屏蔽層實現(xiàn)腫瘤特異性激活：通過MMP14響應性多肽鏈PSTAG實現(xiàn)對Fn的“掩蔽”，避免肝臟截留并減少系統(tǒng)毒性，使其僅在腫瘤微環(huán)境中被激活。

體外細胞實驗結果顯示，PPTV能在MMP14的作用下被激活，被腫瘤細胞高效內化，導致線粒體膜電位崩潰、活性氧（ROS）爆發(fā)，最終誘導強烈的ICD（表現(xiàn)為鈣網蛋白CRT暴露，HMGB1和ATP釋放），進行有效腫瘤選擇性殺傷。并顯示PPTV釋放出的Mn2+能有效激活腫瘤細胞內的cGAS-STING通路，促進I型干擾素等免疫因子的分泌，激活免疫通路。體內動物實驗顯示，PPTV能高效富集在腫瘤部位。血液學和組織學分析證實其系統(tǒng)毒性極低，兼具靶向性與安全性。在皮下和原位乳腺癌模型中，PPTV單藥即可顯著抑制腫瘤生長，具有較強的治療效果。當PPTV與抗PD-L1抗體聯(lián)用時，實現(xiàn)了腫瘤的完全消退，并建立了長期的免疫記憶，能抵御腫瘤的再次攻擊。在肺轉移模型中，該聯(lián)合療法幾乎完全抑制了癌細胞的肺部定植，顯著延長了小鼠的生存期。在移植了人乳腺癌細胞和人體免疫細胞的人源化小鼠模型中，PPTV同樣顯示出優(yōu)異的抗腫瘤效果，證明了其臨床轉化潛力。

該研究不僅提出了一種新型、安全的蛋白質工程化原位腫瘤疫苗平臺，也為實現(xiàn)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉變提供了可行的組合免疫治療策略。PPTV采用全蛋白組分，可通過原核系統(tǒng)高效表達，具備良好的臨床轉化前景。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr1777

制版人： 十一

參考文獻

1. Y. Li, H. Zhang, Y. Merkher, L. Chen, N. Liu, S. Leonov, Y. Chen, Recent advances in therapeutic strategies for triple-negative breast cancer.J. Hematol. Oncol.J Hematol Oncol15, 121 (2022).

2. C. Kim, R. Gao, E. Sei, R. Brandt, J. Hartman, T. Hatschek, N. Crosetto, T. Foukakis, N. E. Navin, Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing.Cell173, 879-893.e13 (2018).

3. H. Lin, I. Kryczek, S. Li, M. D. Green, A. Ali, R. Hamasha, S. Wei, L. Vatan, W. Szeliga, S. Grove, X. Li, J. Li, W. Wang, Y. Yan, J. E. Choi, G. Li, Y. Bian, Y. Xu, J. Zhou, J. Yu, H. Xia, W. Wang, A. Alva, A. M. Chinnaiyan, M. Cieslik, W. Zou, Stanniocalcin 1 is a phagocytosis checkpoint driving tumor immune resistance.Cancer Cell39, 480-493.e6 (2021), doi:10.1016/j.ccell.2020.12.023.

4. G. Wang, X. Kang, K. S. Chen, T. Jehng, L. Jones, J. Chen, X. F. Huang, S.-Y. Chen, An engineered oncolytic virus expressing PD-L1 inhibitors activates tumor neoantigen-specific T cell responses.Nat. Commun.11, 1395 (2020), doi:10.1038/s41467-020-15229-5.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！