安徽醫科大學孫倍成等團隊再發J Hepatol

化學治療相關性脂肪性肝炎（CASH）是結直腸癌肝轉移（CRLM）患者治療中常見的副作用，可能影響患者預后。然而，其發生機制尚不明確。

2025年11月20日，安徽醫科大學孫倍成，張文杰，徐慶祥和徐州醫科大學王詩雨共同通訊在Journal of Hepatology在線發表題為“MARCO+macrophages drive immunosuppressive remodeling and metastasis in chemotherapy-associated steatohepatitis”的研究論文。該研究發現CASH與CRLM患者的高復發率相關。與非CASH患者相比，CASH的免疫微環境特征表現為富含具有免疫抑制特性的MARCO?巨噬細胞，且其浸潤水平與結直腸癌患者的復發率呈正相關。該微環境進一步表現為耗竭型CD8?TOX?T淋巴細胞以及高度應激、活化的DNAJB1?NK細胞的存在。

通過伊立替康誘導的CASH小鼠模型，作者發現MARCO?巨噬細胞特異性出現于脂肪性肝炎階段，而非急性肝損傷期，并 actively 促進腫瘤生長與肝轉移。關鍵的是，基因敲除MARCO可顯著抑制結直腸癌肝轉移，并減少CD8?TOX?T淋巴細胞的浸潤。綜上，本研究揭示了CASH中一個獨特的免疫調節網絡，為減輕化學治療副作用及開發針對肝轉移患者的新型免疫治療策略提供了潛在途徑。

結直腸癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的第二大原因。該疾病具有高復發率和頻繁肝轉移的特點，即使手術成功，仍有超過20%的患者發生肝轉移。為降低復發風險，常采用化學治療，但其引發的骨髓抑制等副作用較為顯著。此外，在接受伊立替康等一線藥物治療的結直腸癌肝轉移（CRLM）患者中，常觀察到化療相關性脂肪性肝炎（CASH）。CASH 與 CRLM 患者不良預后密切相關，尤其在肝臟脂肪變性超過30%時，并發癥發生率增加兩倍。嚴重 CASH 可進展為肝衰竭，甚至導致死亡。然而，這類患者預后不良的發病機制尚不明確，為結直腸癌患者 CASH 的臨床管理帶來困難。

CASH 的主要驅動因素包括肝臟脂肪蓄積、線粒體損傷及活性氧（ROS）水平升高。化學治療通過抑制脂肪酸β-氧化誘發脂肪變性，導致肝細胞氧化應激和 ROS 積聚，該過程與代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的發病機制相似。伊立替康研究表明，該藥物可激活 ERK 信號通路，并通過提高溶酶體 pH 值破壞自噬過程，進而引起脂質蓄積和脂肪性肝炎。值得注意的是，接受化學治療的 CASH 與非 CASH CRLM 患者均出現肝損傷，提示僅用肝細胞死亡無法完全解釋預后不良的機制。

模式機理圖（圖片源自Journal of Hepatology）

基于相似的病理學改變，CASH 被歸類為脂肪性肝病（SLD）的一種亞型。SLD 涵蓋由多種病因驅動的疾病譜，包括代謝功能障礙（MASH）、酒精（ASH）以及毒物或藥物（如化療相關性脂肪性肝炎 CASH）等因素。研究證實MASH 可顯著改變肝臟免疫微環境，損害先天性與適應性免疫應答。在 MASH 早期階段，中性粒細胞和單核細胞被快速募集至肝臟。中性粒細胞通過產生 ROS、細胞因子、蛋白酶及中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）加劇炎癥反應和肝損傷。這種炎癥反應進一步促使血液單核細胞向肝臟聚集，并分化為 TIMD4 低表達的單核源性巨噬細胞。其中多數巨噬細胞保持未成熟狀態并具有促炎特性，通過釋放炎性細胞因子和趨化因子加重肝損傷。

樹突狀細胞（DCs），特別是1型經典樹突狀細胞（cDC1），在 MASH 進程中亦顯著增加。這些細胞可通過激活 CD8+T 細胞等適應性免疫細胞促進肝臟炎癥。隨著 MASH 進展，B 細胞與 T 細胞群體顯著擴增。CD19+B 細胞通過 B 細胞受體介導的應答及 MyD88 依賴性先天免疫通路參與炎癥反應和肝損傷進程。CD4+輔助性 T 細胞分泌干擾素-γ（IFNγ）和白細胞介素-17（IL-17）等細胞因子，促進脂肪變性、肝損傷及纖維化發展。此外，脂質調控的 CXCR6+ CD8+T 細胞以不依賴穿孔素但依賴 FasL（CD95L）的方式誘導肝細胞死亡，進一步加劇肝損傷。在酒精性脂肪性肝炎（ASH）中，可見 TLR4 激活的庫弗細胞、早期中性粒細胞浸潤、活化的 NK/NKT 細胞、密集的 T 細胞浸潤以及影響免疫細胞交互的 m6A 調控異常。在毒物性脂肪性肝炎（TASH）中，特定毒物可引發特征性免疫應答：農藥暴露導致中性粒細胞募集，多氯聯苯（PCB）暴露引起 AhR 介導的庫弗細胞極化。

在CASH 中同樣觀察到類似的免疫異常現象，包括中性粒細胞浸潤、ROS 水平升高以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1α（IL-1α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）等促炎因子表達上調，這凸顯了深入解析 CASH 免疫特征的必要性。

為此，作者獲取了接受伊立替康方案化學治療后發生CASH 的結直腸癌肝轉移患者癌旁肝組織，分選 CD45+免疫細胞進行整合單細胞轉錄組與免疫圖譜分析。通過對比未發生 CASH 的肝轉移患者數據，系統研究了 CASH 患者的免疫微環境特征。本研究揭示 CASH 誘導形成以免疫抑制性 MARCO+巨噬細胞聚集、高應激高活化 DNAJB1+NK 細胞擴增及 CD8+TOX+耗竭 T 細胞增加為特征的復雜免疫微環境。這些免疫學改變與 CRLM 患者的高復發率密切相關。該研究為解析 CASH 的潛在驅動機制提供了新見解，并鑒定出這些特征性免疫細胞群體可作為潛在治療靶點。

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02624-8