Nature Aging：最新研究發(fā)現(xiàn)恢復衰老干細胞活力的關(guān)鍵分子

生物力學改變是造血干細胞（HSCs）衰老過程中再生能力下降的原因之一。RhoA 是機械信號傳導的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但其在干細胞衰老過程中機械轉(zhuǎn)導中的作用尚不明確。

2025年11月24日，來自巴塞羅那 Bellvitge 生物醫(yī)學研究所的研究團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Targeting RhoA nuclear mechanoactivity rejuvenates aged hematopoietic stem cells”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，衰老的 HSCs 會承受著更高的核膜張力，而降低 RhoA 活性可以降低衰老 HSCs的核膜張力，改善衰老狀態(tài)。

此外，抑制 RhoA 可通過上調(diào) Klf4 的表達和轉(zhuǎn)錄活性，從而改善衰老造血干細胞的再生能力和體內(nèi)淋巴/髓系分化。

研究人員首先探究了衰老造血干細胞中的 RhoA 活性是否發(fā)生改變，發(fā)現(xiàn)與年輕小鼠中分離出造血干細胞相比，老年小鼠分離的 HSC 的 RhoA 活性顯著上調(diào)，而 RhoA抑制劑（Ri）處理則顯著降低了老年 HSC 中RhoA 的水平，表明 HSC 中 RhoA 在衰老過程中會被激活。

緊接著，研究人員利用圖像分析算法從 DAPI 染色的 HSC 細胞核的三維共聚焦圖像中提取形態(tài)計量學和熒光強度特征并進行分析，發(fā)現(xiàn) RhoA 抑制劑可恢復衰老HSC中DAPI高表達區(qū)域。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，衰老造血干細胞中 H3K9 甲基化水平會降低，導致細胞核拉伸，進而增加 RhoA 活化并加速 HSCs 衰老。值得注意的是，RhoA 抑制劑可以恢復衰老 HSCs 中 H3K9 的甲基化水平。

接下來，研究人員探究了 Ri 處理后衰老 HSC 的轉(zhuǎn)錄變化，重點關(guān)注了少數(shù)上調(diào)基因：Klf4、Klf6和Klf2。機制上，RhoA 抑制可上調(diào) Klf4 的表達和轉(zhuǎn)錄活性，從而改善衰老造血干細胞的再生能力和體內(nèi)淋巴/髓系分化。

最后，研究人員進行非競爭性移植實驗，將衰老 Ri 處理組 HSC 移植到年輕的免疫缺陷小鼠和Kit W-41J突變小鼠（NBSGW）體內(nèi)，比較其與年輕和衰老對照組干細胞的再生能力。值得注意的是，經(jīng) Ri 處理的老年 HSC 在移植終點時的植入情況與年輕 HSC 相似，并且與老年對照 HSC 相比，其外周血再生能力顯著增強。這些數(shù)據(jù)表明，抑制 RhoA 活性可改善衰老 HSC 的功能。

綜上所述，該研究揭示了一條內(nèi)在的 RhoA 依賴性機械信號通路，該通路可作為藥物靶點以恢復衰老干細胞的功能。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01014-w