Nat Commun丨鄧成/孫秋/胡鵬/何楊闡明組成型活性GCGR調控鳥類脂肪快速代謝機制，揭示鳥類吃不胖奧秘

鳥類具有很多適應飛行的生理適應，如高血糖、脂肪快速代謝、高線粒體密度、雙重呼吸機制等，其中脂肪快速代謝使得鳥兒吃不胖和具有高代謝率的核心【1-6】。且鳥類的代謝適應是多階段優化的結果：早期始祖鳥代謝率較低，僅靠原始羽毛滑翔；白堊紀大滅絕后，脂肪快速代謝、高糖原儲備等特征逐漸定型，能量轉化效率大幅提升，讓鳥類從“滑翔者”轉變為“主動飛行者”；新生代后，不同生態位的鳥類進一步特化代謝策略——如候鳥遷徙前脂肪儲備可占體重50%，且能快速分解供能；蜂鳥則強化糖原快速分解能力，支撐高頻扇翅的能量需求。這些代謝特征的演化，本質是自然選擇對“飛行能量效率最大化”的優化，讓鳥類通過高效代謝平衡飛行耗能與體重控制，成為適配空中生活的特化類群。傳統的脂肪代謝多聚焦于哺乳動物模型，很少從進化角度尋找人類已“丟失”的優異代謝性狀。

近日，鄧成教授聯合孫秋、胡鵬、何楊三位教授在 Nature Communications 上發表研究

Avian GCGR-mediated continuous fat utilization offers perspectives for obesity treatment

該研究從鳥類為適應飛行而進化出的高效代謝系統中尋找研究切入點，系統研究了GCGR組成型活性在脊椎動物中的分子進化，并以虎皮鸚鵡為模型，通過跨物種單細胞核RNA測序分析，發現鳥類GCGR在脂肪細胞中特異性高表達，而這在哺乳動物（人類和小鼠）的白色脂肪組織中幾乎檢測不到。通過腺相關病毒（AAV）介導的基因敲低技術特異性下調鳥類脂肪組織中GCGR的表達，并結合單核細胞RNA測序技術進行機制解析，結果證實：GCGR表達水平降低可顯著誘導鳥類脂肪含量增加，具體表現為白色脂肪組織體積增大，體重上升，并伴隨著脂肪分解、脂肪酸氧化和WAT棕色化相關基因的下調。這提示了GCGR在鳥類體內通過調控脂肪組織的生長與脂肪儲存穩態，直接參與體重的精準調控，是維持鳥類輕體重表型的關鍵。

進一步研究發現，脂肪組織中GCGR表達降低可顯著抑制鳥類的基礎代謝率，表現為機體能量消耗速率減慢、產熱能力下降，且這一代謝異常與體重及脂肪含量的改變呈協同效應。這表明GCGR通過正向調控脂肪分解、脂肪酸氧化及WAT棕色化等關鍵代謝過程來維持鳥類脂肪代謝的高效運轉，也是調控鳥類脂肪代謝穩態的關鍵因子。

為了驗證這一機制在哺乳動物體內的治療潛力，研究團隊在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，通過AAV介導的脂肪組織原位基因遞送，表達了具有高組成型活性的金絲雀GCGR。結果發現肥胖小鼠發生顯著的、持續的體重減輕和脂肪減少。鳥類GCGR顯著提高了小鼠脂肪組織中的脂質代謝和白色脂肪棕色化水平。通過對人類基因數據庫的挖掘，研究團隊發現了一個人類GCGR（hsGCGR）天然點突變（H339R）。體外功能實驗證實，hsGCGRH339R獲得了弱組成型活性。當在肥胖小鼠的脂肪或/和肝臟中以較高水平表達此突變體時，同樣觀察到了體重下降和脂質代謝改善的效果。

當前主流的肥胖治療策略（如GLP-1受體激動劑）多通過抑制食欲、延緩胃排空等中樞或胃腸道途徑發揮作用。這項研究解答了“鳥類為何能吃卻不胖”，更重要的是，它將這一進化賦予的“超能力”背后的分子機器——組成型活性GCGR，成功地“借用”到了哺乳動物模型中，并證明了其強大的抗肥胖效力。總而言之，這項研究如同打開了一扇全新的窗戶，讓我們看到了通過“喚醒”人類基因組中沉睡的或功能弱化的基因潛能，來治療現代代謝性疾病的廣闊前景。

圖 GCGR在調節脂質代謝、β-氧化和白體組織褐變中的機制模型

四川大學華西醫院博士張暢、科研助理王雪、碩士馮晨曦、助理研究員鄭華平和碩士冷松為共同第一作者。四川大學華西醫院高原醫學中心鄧成教授、四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室孫秋教授、上海海洋大學胡鵬教授與四川大學華西醫院呼吸健康研究所何楊教授為本論文通訊作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66305-7

制版人： 十一

參考文獻

1. Halsey, L. G. Keeping Slim When Food Is Abundant: What Energy Mechanisms Could Beat Play?Trends in Ecology & Evolution33, 745–753 (2018).

2. Pan, S. et al. Convergent genomic signatures of flight loss in birds suggest a switch of main fuel.Nat Commun10, 2756 (2019).

3. Guglielmo, C. G. Move That Fatty Acid: Fuel Selection and Transport in Migratory Birds and Bats.Integrative and Comparative Biology50, 336–345 (2010).

4. Jenni-Eiermann, S. Energy metabolism during endurance flight and the post-flight recovery phase.J CompPhysiolA203, 431–438 (2017).

5. Young, K. G. Growth Characteristics and Lipid Metabolism of Cultured Migratory Bird Skeletal Muscle Cells. MSc Thesis, Univ. of Western Ontario (2019).

6. Dick, M. F. The Long Haul: Migratory Flight Preparation and Performance in Songbirds. PhD Thesis, Univ. of Western Ontario (2017).

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