千億心血管市場，這兩個靶點成為“新寵”

近年來，心血管疾病治療領域正經歷一場深刻變革。PCSK9和Lp(a)兩大新興靶點脫穎而出，成為跨國藥企競相布局的熱門賽道，引領心血管疾病治療進入全新的黃金時代。

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迎來兩大黃金靶點

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是由動脈粥樣硬化引起的一組累及全身血管和心臟的疾病總稱，涵蓋冠心病、腦血管疾病及外周動脈疾病等。ASCVD是全球首要致死原因之一，全球疾病負擔研究顯示，缺血性心臟病在1990年與2021年始終位列全球死因首位。

在中國，成人血脂異常患者約5億，其中高膽固醇血癥患者約1.2億。他汀類藥物是血脂異常降脂藥物治療的基石用藥，通過抑制膽固醇合成限速酶，減少膽固醇合成，同時上調細胞表面LDLR，加速血清LDL分解代謝。但是，他汀類藥物劑量增倍，LDL-C降低效果只增加6%。此外，他汀亦存在肝酶異常、肌病與新發糖尿病等安全性風險，加之需每日服藥所帶來的依從性差、停藥率高等問題，均限制了其臨床獲益。研究顯示，停用他汀會顯著增加心血管事件復發風險。

當他汀類藥物無法使患者LDL-C達標時，聯合治療成為必然選擇。根據中國血脂管理指南，中等強度他汀可使LDL-C下降25%–50%，而聯合非他汀類藥物如膽固醇吸收抑制劑或PCSK9抑制劑，則可進一步將降幅提升至50%–70%，在他汀類藥物治療基礎上進一步減少主要不良心血管事件。對于部分基線LDL-C水平較高或他汀不耐受的超高危患者，早期聯合PCSK9抑制劑可實現更快速、更持久的血脂達標，并為患者帶來明確的心血管保護效益。

Lp (a)升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立風險因子，截至目前，全球范圍內尚未有獲批的特異性降低 Lp (a) 水平的藥物。Lp (a) 同時具備促炎癥反應與加速動脈粥樣硬化的雙重作用，其水平主要由遺傳因素決定，傳統降脂方案難以對其進行有效調控，因此，研發靶向 Lp (a) 的治療手段，已成為心血管疾病防控領域的全新研究方向。

在這樣的臨床需求驅動下，全球制藥企業紛紛將研發重心投向新型降脂靶點。根據藥智數據庫，當前全球心血管藥物研發管線中，PCSK9與Lp(a)已成為制藥企業布局的兩大重點靶點。跨國藥企如禮來、諾華、默克等均在積極推進針對這兩大靶點的藥物，一場圍繞新型降脂靶點的研發競賽已然拉開序幕。

全球心血管領域新藥研發靶點分布

數據來源：藥智數據-全球藥物分析系統

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PCSK9靶點：多技術路徑并進

目前全球已有6款PCSK9單抗藥物上市，1款siRNA藥物獲批，在研產品覆蓋單抗、siRNA、小分子、口服環肽乃至基因編輯療法，呈現出多技術路徑并進的研發格局。

圖片來源：東吳證券

長期以來，PCSK9抑制劑這類新型降脂藥的研究，多聚焦于既往發生過心梗、卒中等重大動脈粥樣硬化性心血管事件的高危人群。而對于尚未發生此類嚴重事件，但同樣具備高危因素的患者，這類藥物的實際作用一直缺乏大規模臨床證據支持。

PCSK9單抗依洛尤單抗的VESALIUS-CV研究填補了這一空白，在無心肌梗死或卒中病史的高危人群中，依洛尤單抗同樣能顯著降低首次主要不良心血管事件（MACE）的發生風險。結果顯示，3點MACE風險下降了25%（HR 0.75），4點MACE風險下降19%（HR 0.81）。

安進的依洛尤單抗是全球首款PCSK9抑制劑，商業化表現亮眼，2023年銷售額達16.35億美元，2024年同比增長36%至22.22億美元，仍處于高速成長期。

相比單抗需每2-4周注射一次的頻率，PCSK9 siRNA藥物通過RNA干擾機制降解肝臟中的PCSK9 mRNA，從源頭減少PCSK9蛋白產生，實現了更長效的降脂效果。

諾華與Alnylam合作開發的英克司蘭鈉注射液，是全球首個獲批的PCSK9長效siRNA制劑。給藥方案上，該藥物首針后三個月注射加強針，此后每年僅需注射兩針，大幅提升患者依從性。從療效上看，英克司蘭鈉注射液的關鍵Ⅲ期數據顯示，治療510天后患者LDL-C水平較基線降低52.3%，且安全性良好。

英克司蘭鈉注射液已在美國和中國獲批，銷售額快速增長，2023年達3.55億美元，2024年翻倍至7.54億美元。目前諾華仍在推進英克司蘭鈉在心血管一級和二級預防中的應用，進一步拓展市場邊界。

口服PCSK9抑制劑方面，默沙東的Enlicitide（MK-0616）與阿斯利康的Laroprovstat（AZD0780）進展較快，目前兩款藥物均處于Ⅲ期臨床階段。

默沙東的MK-0616是可通過消化道吸收的合成小分子環狀肽類，關鍵Ⅲ期CORALreef Lipids試驗結果顯示，在已接受穩定降脂治療或他汀不耐受的ASCVD患者中，每日一次給藥24周后，LDL-C較安慰劑組降低55.8%（P＜0.001），療效顯著。

阿斯利康的AZD0780則在口服生物利用度上更具優勢，可靈活調整空腹或飯后給藥。AZD0780的Ⅱb期PURSUIT研究顯示，在標準他汀治療基礎上，每日以此30mg劑量AZD0780治療12周，治療組患者LDL-C較安慰劑組降低50.7%；此外，84%的用藥組患者達到指南推薦的目標值LDL-C＜70mg/dL，而安慰劑組僅13%。

在長效化基礎上，基因編輯技術正推動PCSK9靶點治療向“一次性治愈”邁進。2025年6月，禮來以13億美元收購Verve Therapeutics，獲得PCSK9體內編輯療法VERVE-102。該藥物通過脂質納米顆粒（LNP）遞送腺嘌呤堿基編輯器（ABE），可永久關閉肝臟中PCSK9基因的表達，從根本上阻斷PCSK9蛋白產生。

VERVE-102的Ⅰb期Heart-2研究的積極數據顯示，4 例接受最高劑量（0.6 mg/kg）單次靜脈輸注的患者，LDL-C平均降低53%，最高降幅達69%。盡管基因編輯療法仍面臨長期安全性與給藥技術的挑戰，但這一方向為心血管疾病的根治提供了全新可能。

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Lp (a)靶點：巨頭競逐

目前全球尚無特異性Lp(a)降低藥物獲批，但包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA與口服小分子在內的多條路徑已進入后期臨床，成為心血管領域最受關注的新興賽道之一。

諾華的Pelacarsen是一款GalNAc偶聯的ASO藥物，通過與apo (a) mRNA互補結合介導其降解，為全球首個進入Ⅲ期的Lp (a)靶向藥物。該藥由Ionis授權引進，諾華為此支付了7500萬美元預付款、最高8.25億美元里程碑付款及銷售分成。

Pelacarsen的 Ⅱ期臨床數據顯示，60mg每4周注射一次或20mg每周注射一次，可分別降低Lp (a) 水平72%和80%，安全性良好。目前其Ⅲ期HORIZON試驗已納入8325名心血管疾病患者，評估降低Lp (a)對MACE事件的影響，預計2026年上半年讀出數據，2026年下半年遞交NDA，有望成為首款獲批藥物。

安進的Olpasiran是針對LPA mRNA的siRNA藥物，單次注射可維持12周療效。其Ⅱ期OCEAN (a)-DOSE研究顯示，225mg劑量每3個月注射一次，48周時Lp (a)水平降低101.9%，96周時仍維持36.4%的降幅，長效性優勢顯著。該藥目前正在開展Ⅲ期 OCEAN (a) 結局試驗，進一步驗證其心血管獲益。

禮來的Lepodisiran（siRNA）采用每6個月一次的給藥頻率。該藥物是禮來從Dicerna（后被諾和諾德以33億美元收購）授權引進的，交易總額達5.5億美元。其Ⅱ期ALPACA研究顯示，單次或兩次給藥后，60天至180天內Lp (a)水平平均降低93.9%，其中96mg劑量組降幅達75.2%，預計2029年完成Ⅲ期臨床。

在核酸類藥物憑借長效性沖刺首發的同時，口服小分子Lp (a)抑制劑憑借給藥便利性，成為賽道上的另一股核心力量。這類藥物通常無需注射給藥，更易被患者接受。

禮來自主研發的Muvalaplin是該方向的代表藥物，該藥物通過阻斷apo(a)與apoB的結合，抑制Lp(a)組裝。Muvalaplin的Ⅱ期數據顯示，每日口服劑量為10mg、60mg 或240mg，持續12周后，相比安慰劑，傳統檢測法測得Lp (a)最大降幅達70%，完整Lp (a)顆粒檢測法測得最大降幅達85.5%；60mg和240mg劑量組中，分別有95.9%和96.7%的患者Lp (a)水平低于125nmol/L，而安慰劑組僅6.0%。

這一賽道前景廣闊，引發了跨國藥企的密集合作。2024年10月，阿斯利康與石藥集團達成協議，以1億美元首付款+19.2億美元里程碑金額引進臨床前小分子Lp(a)抑制劑YS2302018，計劃未來與口服PCSK9抑制劑AZD0780聯用。2025年3月，默沙東以總金額19.7億美元獲得恒瑞醫藥口服小分子抑制劑HRS-5346的全球權益。

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結 語

從傳統他汀到PCSK9與Lp(a)靶向藥物，血脂管理正經歷一場深刻的變革。PCSK9靶點已通過多技術路徑實現從注射到口服、從短期給藥到長效治愈的迭代，為他汀不耐受或不達標的患者提供了多元化選擇；在Lp (a)靶點的研發上，核酸類與口服小分子藥物的雙線競爭，有望為全球14億患者帶來首個針對性療法。

未來，隨著更高效遞送技術的發展，ASCVD的治療將朝著更高依從性、更廣泛人群獲益等方向邁進。對于行業而言，這兩大靶點的持續突破，將重塑全球心血管藥物市場的競爭格局，為創新藥企帶來廣闊的成長空間。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考資料：

1. 藥智數據-全球藥物分析系統
   
2. 各公司官網、財報
   
3. 東吳證券、太平洋證券
   

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