“守門員”蛋白變身抗癌靶點？CLDN18.2如何攪動消化腫瘤格局

摘要：過去，晚期胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤的治療選擇相當有限，化療和少數靶向藥的效果總有些差強人意。但最近，一個名叫 CLDN18.2 的靶點橫空出世，帶來了破局的曙光。它本是胃黏膜上的一個“守門員”蛋白，卻在多種消化道腫瘤中“錯誤上崗”，暴露在癌細胞表面，成了絕佳的靶子。

基于此，首款靶向藥Zolbetuximab已獲批上市，聯合化療顯著延長了胃癌患者的生存期。但這只是開始，更精巧的雙特異性抗體、能攜帶化療彈頭的抗體偶聯藥物（ADC）?，乃至“活細胞藥物”?CAR-T療法，都已涌入賽道，在胃癌、胰腺癌甚至膽道癌中初顯鋒芒。這篇文章，我們就來深入聊聊這個熱門靶點的前世今生，以及它如何引領一場精準治療的新浪潮。

一、 CLDN18.2：從“守門員”到“靶心”的蛻變

要理解為什么CLDN18.2這么火，得先看看它的老本行。它本質上是一個緊密連接蛋白，像磚墻之間的水泥，牢牢鎖住胃黏膜上皮細胞，主要職責是控制氫離子流動，維護胃內獨特的酸性環境。你可以把它想象成胃黏膜的“專屬保安”，正常情況下深藏于細胞之間，外人根本接觸不到。

圖1：CLDN18.2在正常胃組織與胃癌中的表達變化示意圖

然而，癌細胞在惡變過程中會失去正常的細胞極性，這場“內部混亂”導致CLDN18.2被大量暴露在癌細胞表面。這就好比保安的制服被翻了出來穿在外面，一下子成了醒目的標志。更妙的是，這種異常表達不僅見于胃癌，在胰腺癌、膽道癌里也頻頻出現，但正常組織除了胃黏膜外幾乎不表達。這種“腫瘤特異高表達，正常組織低表達”的特性，完美契合了理想靶點的要求，既能精準打擊，又不易誤傷。

二、 檢測與挑戰：看清靶子才能打好仗

既然要靶向治療，首先得把目標檢測清楚。目前，免疫組化（IHC）? 是臨床上判斷CLDN18.2表達的主流方法。但這里有個關鍵問題：到底有多少細胞染色算陽性？標準一直在演變。早期試驗用過≥40%的 cutoff，后來發現高表達（≥75%）的患者獲益更明顯，所以現在關鍵性臨床試驗和伴隨診斷都采用了這個更嚴格的標準。這提醒我們，檢測報告不能只看“陽性”或“陰性”，具體表達比例至關重要。

表1：靶向CLDN18.2的單克隆抗體（mAbs）臨床試驗匯總

另一個現實挑戰是腫瘤異質性。簡單說，就是同一個腫瘤里，不同區域的癌細胞CLDN18.2表達可能高低不一；甚至原發灶和轉移灶的表達都可能不同。這有點像在一片森林里找特定顏色的樹葉，采樣不同，結論可能就不同。因此，為了更準確地評估，有時需要多部位、多次活檢來減少誤判，這一點和當年HER2檢測走過的路很像。

三、 武器進化論：從單抗到“智能導彈”?

確認了靶子，接下來就是設計武器了。針對CLDN18.2的治療策略，已經發展出了一個豐富的“武器庫”，各有各的妙招。

1. 單克隆抗體（mAbs）：先鋒部隊

Zolbetuximab是這方面的代表，也是首個獲批的CLDN18.2靶向藥。它的作用機制很直接，像特種兵一樣精準結合癌細胞表面的CLDN18.2，然后調動人體自身的免疫細胞（如NK細胞）和補體系統來殺傷腫瘤，這種作用被稱為ADCC和CDC。在大型三期臨床試驗中，Zolbetuximab聯合化療，成功將晚期胃癌患者的中位生存期延長了數月，正式奠定了CLDN18.2的臨床價值。此外，像Osemitamab (TST001)、ASKB589等新一代單抗也在積極研發中，它們通過工程化改造，增強了殺傷力或探索了與免疫藥物的聯合，數據同樣令人鼓舞。

2. 抗體偶聯藥物（ADC）：攜帶化療的“特洛伊木馬”?

如果說單抗是召喚空襲，那ADC就是派出了攜帶重磅炸彈的隱形戰機。這類藥物同樣有精準的抗體導航部分，但后面還連接著高毒性的化療藥物（如MMAE或拓撲異構酶抑制劑）。抗體結合腫瘤細胞后，整個藥物會被內吞進去，然后在細胞內釋放毒素，實現“定點爆破”。像AZD0901、LM-302等ADC藥物，即便在經治的患者中也顯示了不錯的緩解率，為后線治療提供了新選擇。

表2：靶向CLDN18.2的抗體偶聯藥物（ADCs）臨床試驗匯總

3. 雙特異性抗體（BsAbs）：腫瘤細胞的“強制征兵官”?

這個設計就更巧妙了。它一個手臂抓著腫瘤細胞（CLDN18.2），另一個手臂則抓住免疫T細胞（如CD3）。等于直接把殺傷力最強的T細胞“拉”到癌細胞身邊，強制它們發起攻擊。比如Givastomig，它同時靶向CLDN18.2和T細胞上的一個激活信號4-1BB，在早期試驗中與化療、免疫藥聯用，取得了很高的客觀緩解率，而且對低表達CLDN18.2的腫瘤也似乎有效，有望擴大受益人群。

表3：靶向CLDN18.2的雙特異性抗體（BsAbs）臨床試驗匯總

4. CAR-T細胞療法：改造免疫細胞的“活體追殺令”?

這是目前腫瘤治療領域最前沿的技術之一。原理是從患者血液中提取T細胞，在體外通過基因工程給它們裝上能識別CLDN18.2的“導航頭”（CAR），擴增后再回輸到患者體內。這些改造后的T細胞就變成了長期在體內巡邏的“超級殺手”，專門清除表達CLDN18.2的癌細胞。像CT041 (Satri-cel) 這款CAR-T產品，在晚期胃癌和胰腺癌的早期研究中都觀察到了持久的療效，為實體瘤CAR-T治療打開了新局面。

圖2：各類CLDN18.2靶向療法的作用機制示意圖

四、 療效與安全：硬幣的兩面

這么多新武器，效果和副作用自然是大家最關心的。從療效看，不同機制的藥物在不同線治療中都展現了潛力。但副作用也因“武器”原理不同而有差異。

單抗和雙抗最常見的反應是惡心、嘔吐，這其實部分源于靶點本身在正常胃黏膜也有表達，算是“精準打擊”下難免的“附帶損傷”。臨床上有成熟的止吐方案來應對。ADC則因為攜帶化療載荷，骨髓抑制（如白細胞、血小板減少）? 相對多見，需要密切監測血象。CAR-T療法則有獨特的細胞因子釋放綜合征（CRS）?風險，也就是被激活的免疫細胞釋放大量炎癥因子引起發燒、低血壓等，但現在醫生們已經很有經驗，有托珠單抗等藥物可以有效管理。

表4：不同治療模式的安全性特征比較

總的來說，這些副作用大多數是可控、可管理的，與它們帶來的生存獲益相比，醫患雙方通常認為值得一試。當然，個體差異永遠存在，治療中的密切溝通至關重要。

五、 未來戰場：聯合與拓展

CLDN18.2的故事遠未結束，未來的研究方向充滿了想象力。一個明確的趨勢是聯合治療。研究發現，相當一部分CLDN18.2陽性的胃癌也同時表達PD-L1。這為“CLDN18.2靶向藥+免疫檢查點抑制劑”的強強聯合提供了理論依據，目前已有大量相關臨床試驗在推進，旨在激發更強的抗腫瘤免疫反應

另一個方向是克服耐藥。腫瘤很狡猾，可能通過下調CLDN18.2表達來逃逸治療。而雙抗、ADC等新機制藥物，或與免疫藥物的組合，正是為了應對這種挑戰而生的。此外，治療疆域正在不斷拓展。除了胃癌，CLDN18.2在約30%的胰腺癌和特定類型的膽道癌中也有表達。針對這些以往靶向治療乏善可陳的癌種，多個CLDN18.2靶向療法已進入臨床研究，早期數據帶來了新的希望。

結語

回顧CLDN18.2的研發歷程，它從一個冷門的細胞連接蛋白，迅速成長為消化道腫瘤精準治療的核心靶點之一，這個速度本身就反映了巨大的臨床需求和技術進步。從單抗到CAR-T，我們看到的不僅是一種新藥的誕生，更是一整套針對同一靶點的、多層次、多機制的“立體化”治療策略的成型。

對于患者和家屬而言，這意味著更多機會。積極參與規范的 biomarker檢測，了解最新的臨床研究，或許就能在關鍵時刻找到新的武器。科學的腳步從未停歇，而希望，正蘊藏在這些不斷進化的“靶點”與“武器”之中。

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