精彩回看 | 重塑ADC全球開發新范式，與MNC協同創新

由上海市生物醫藥科技產業促進中心與賽默飛世爾科技（以下簡稱“賽默飛”）聯合主辦、E藥經理人承辦的“2025中國醫藥創新100峰會”在上海成功舉辦。峰會以“創領醫藥新境，共探全球未來”為主題，匯聚產業界與學術界頂尖領袖，圍繞全球藥物發展趨勢、本土企業全球布局、ADC與雙抗藥物開發、產學研協同等熱點議題展開深度交流，共探生物醫藥新興技術路徑與前沿未來。

讓我們一起來回顧科倫博泰副總經理兼首席戰略官馮毅現場的精彩分享，重塑ADC全球開發新范式，與MNC協同創新，掃描二維碼注冊即可暢享全部觀點精華。

18 款獲批 + 100 款在研！

ADC 藥物為何成為抗癌領域 “香餑餑”？

摘要：癌癥治療曾長期困于化療 “殺敵一千自損八百” 的困境，而抗體藥物偶聯物（ADC）的出現，讓 “精準殺癌” 成為現實。這種由單克隆抗體、細胞毒性載荷和連接子構成的 “生物導彈”，既能像導彈一樣精準定位腫瘤細胞，又能釋放強效毒性物質摧毀癌細胞，顯著降低對健康組織的損傷。本文將從 ADC 的基本構造、工作原理、發展歷程、臨床應用、現存挑戰及未來方向等方面，用通俗語言拆解這一抗癌黑科技，帶大家看清 ADC 藥物如何從實驗室走向臨床，成為腫瘤治療的新一代主力。

一、ADC 是什么？抗癌 “導彈” 的三層核心構造

如果把抗癌藥物比作一支軍隊，傳統化療是 “無差別轟炸”，而 ADC 就是 “精準制導導彈”。它的核心優勢在于 “精準 + 強效”，這得益于其巧妙的三層結構設計（圖 1）：

1. 導航系統：單克隆抗體（mAb）

這是 ADC 的 “眼睛”，負責精準識別腫瘤細胞。理想的抗體需具備三個特點：一是對腫瘤細胞表面的靶抗原（如 HER2、TROP-2）有高親和力，能精準綁定；二是免疫原性低，不會被人體自身免疫系統輕易攻擊；三是能高效帶動 ADC 進入腫瘤細胞內部。

目前臨床常用的抗體多為IgG 亞型，其中 IgG1 因半衰期長、結合能力強，占臨床階段 ADC 的 85%。隨著技術發展，鼠源抗體已逐漸被人源化、全人源抗體替代，大幅降低了過敏等副作用風險。

2. 戰斗部：細胞毒性載荷（Payload）

這是 ADC 的 “彈頭”，負責殺死腫瘤細胞。與傳統化療藥物不同，ADC 的載荷毒性極強，效力是普通化療藥的 100-1000 倍，能以皮摩爾（pM）級別濃度發揮作用 —— 這意味著哪怕只有少量 ADC 進入腫瘤細胞，也能完成殺傷。

根據發展歷程，載荷可分為三代：

第一代：傳統化療藥（如甲氨蝶呤），毒性弱、易耐藥；

第二代：微管抑制劑（如 MMAE、DM1），毒性強，部分能穿透細胞膜產生 “旁觀者效應”；

第三代：DNA 損傷劑（如 DXd、PBD 二聚體），毒性更強，能殺死靜止期腫瘤細胞，且不易被耐藥泵排出。

3. 連接橋梁：連接子（Linker）

這是 ADC 的 “保險絲”，負責連接抗體和載荷，關鍵要求是 “循環中穩定，腫瘤內釋放”。如果連接子不穩定，載荷會提前脫落，導致嚴重的全身毒性；若過于穩定，載荷無法有效釋放，又會降低療效。

連接子主要分為兩類：

可切割型（如肽鍵、腙鍵）：在腫瘤細胞內的酸性環境或特定酶作用下斷裂，釋放載荷，是目前主流類型；

不可切割型：需等到抗體被腫瘤細胞降解后，才能釋放載荷，穩定性強但釋放效率較低。

二、ADC 如何殺癌？從精準識別到定點爆破的完整流程

ADC 的殺癌過程就像一場精密的 “外科手術”，全程分為 5 個關鍵步驟（圖 2），既保證精準性，又能最大化殺傷效果：

1. 循環與識別：導彈鎖定目標

ADC 進入人體后，在血液中循環，抗體部分會主動尋找表達對應靶抗原的腫瘤細胞，就像導彈鎖定敵方目標一樣精準結合。這一步能避免對不表達靶抗原的正常細胞造成傷害。

2. 內化：鉆進腫瘤細胞內部

ADC 與腫瘤細胞表面的抗原結合后，會通過細胞的 “內吞作用” 被吸入細胞內部，形成一個叫“內體” 的小囊泡—— 相當于導彈被敵人 “請” 進了堡壘內部，為后續爆破做準備。3. 載荷釋放：引爆彈頭

內體逐漸成熟后與溶酶體融合，溶酶體內的酸性環境或特定蛋白酶會觸發連接子斷裂，釋放出細胞毒性載荷。這一步實現了 “定點爆破”，確保毒性只在腫瘤細胞內發揮作用。

4. 殺傷腫瘤細胞：破壞核心功能

釋放的載荷會針對腫瘤細胞的關鍵進程發起攻擊：有的破壞 DNA 復制（如 DXd），有的阻止微管組裝（如 MMAE），最終導致腫瘤細胞凋亡。

5. 旁觀者效應：清掃周邊癌細胞

部分載荷（如 MMAE、DXd）具有細胞膜穿透性，能擴散到周圍未表達靶抗原的腫瘤細胞，實現 “連帶殺傷”—— 這一 “旁觀者效應” 能有效應對腫瘤異質性問題，減少耐藥和復發風險。

三、ADC 的進化之路：從失敗到成熟的 25 年迭代

ADC 的發展并非一帆風順，從首個藥物獲批到如今成為抗癌主力，經歷了三代技術迭代，每一代都在解決前一代的核心痛點（表 1）：

表 1 ADC 藥物的三代技術迭代對比

關鍵里程碑事件：

2000 年：首個 ADC 藥物 Mylotarg? 獲批治療急性髓系白血病（AML），但因毒性問題于 2010 年撤市，2017 年優化劑量后重新獲批；

2013 年：T-DM1 獲批治療 HER2 陽性乳腺癌，成為首個用于實體瘤的 ADC；

2019 年：Enhertu? 獲批，憑借 DXd 載荷的強旁觀者效應，重新定義 HER2 低表達乳腺癌治療；

截至 2025 年中：全球共獲批 18 款 ADC 藥物，覆蓋乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等多個癌種，另有 100 余款處于臨床研發階段。

如今，ADC 的應用場景不斷擴大，不僅能治療化療耐藥的晚期腫瘤，部分藥物還進入了新輔助治療、輔助治療階段，為更多患者帶來治愈可能。

四、ADC 的臨床 “戰績”：已獲批藥物的核心應用

目前獲批的 18 款 ADC 藥物中，多款已成為特定癌種的標準治療方案，以下是最具代表性的幾款：

1. 乳腺癌領域：HER2 陽性與低表達的雙重突破

Enhertu?（德曲妥珠單抗）：針對 HER2 陽性 / 低表達乳腺癌，客觀緩解率（ORR）遠超傳統藥物，甚至能攻克 T-DM1 耐藥的腫瘤；

T-DM1（Kadcyla?）：首個用于 HER2 陽性乳腺癌輔助治療的 ADC，顯著降低術后復發風險；

Trodelvy?（Sacituzumab govitecan）：針對三陰性乳腺癌（TNBC），為缺乏靶點的患者提供新選擇。

2. 肺癌領域：攻克無靶點患者的困境

Datopotamab deruxtecan（DS-1062）：針對 TROP-2 陽性非小細胞肺癌（NSCLC），為化療耐藥患者帶來長期生存獲益；

Telisotuzumab vedotin：針對 c-Met 高表達 NSCLC，填補了 MET 擴增患者的治療空白。

3. 血液腫瘤領域：精準打擊惡性淋巴細胞

Adcetris?（Brentuximab vedotin）：針對 CD30 陽性霍奇金淋巴瘤，治愈率大幅提升；

Polivy?（Polatuzumab vedotin）：針對彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL），為復發難治患者提供新方案。

4. 尿路上皮癌領域：聯合治療顯威力

Padcev?（Enfortumab vedotin）：針對 Nectin-4 陽性尿路上皮癌，與 PD-1 抑制劑聯合使用時，中位總生存期（OS）可達 31.5 個月，遠超化療的 16.1 個月。

五、ADC 仍面臨的挑戰：精準背后的四道難關

盡管 ADC 取得了巨大成功，但在臨床應用中仍面臨不少挑戰，限制了其療效和適用范圍：

1. 腫瘤異質性：不是所有癌細胞都 “認得出”

同一腫瘤中，部分細胞表達靶抗原，部分不表達 —— 這就是腫瘤異質性。即使有旁觀者效應，仍可能有 “漏網之魚”，成為復發根源。目前應對策略包括開發雙靶點 ADC、增強載荷穿透性等。

2. 耐藥機制：癌細胞的 “逃生技巧”

腫瘤細胞會通過多種方式抵抗 ADC 殺傷：比如下調靶抗原表達（讓 ADC “看不見”）、減少 ADC 內吞（不讓 ADC “進門”）、激活耐藥泵排出載荷（把 “彈頭” 扔出去）等。

3. 毒性風險：精準之外的 “副作用陰影”

ADC 的毒性主要來自兩方面：一是載荷提前脫落導致的全身毒性（如骨髓抑制、神經毒性）；二是第三代載荷帶來的新型毒性，如 Enhertu? 可能引發的間質性肺病（ILD），需嚴格監測。

4. 制造復雜性：“導彈” 不好造

ADC 的生產需要精準控制抗體、連接子、載荷的結合比例（藥物抗體比，DAR），尤其是定點偶聯技術，對工藝要求極高，導致藥物價格昂貴，限制了部分患者的可及性。

六、ADC 的未來方向：更精準、更高效、更安全

為解決現有挑戰，科研人員正在開發下一代 ADC 技術，主要包括以下幾個方向：

1. 新型 ADC 設計：突破傳統結構

雙靶點 ADC：同時識別兩個腫瘤抗原（如 HER2×CD63），降低異質性影響；

雙載荷 ADC：一個抗體攜帶兩種不同機制的載荷，協同殺傷腫瘤，減少耐藥；

免疫刺激型 ADC（ISAC）：載荷不是細胞毒性藥物，而是免疫激動劑（如 TLR 激動劑），激活人體自身免疫系統攻擊腫瘤。

2. 聯合治療：1+1>2 的抗癌策略

ADC 與免疫檢查點抑制劑（ICIs）的聯合是目前最熱門的方向。ADC 殺死腫瘤細胞后會釋放腫瘤抗原，增強免疫系統對腫瘤的識別，而 ICIs 能解除免疫抑制，兩者協同作用，大幅提升療效。

例如，Enfortumab vedotin 聯合 PD-1 抑制劑 pembrolizumab，治療晚期尿路上皮癌的客觀緩解率達 68%，遠超化療的 44%（圖 3）。

3. 技術優化：提升藥物 “性價比”

更穩定的連接子：減少載荷提前脫落，降低毒性；

更高效的偶聯技術：降低生產成本，讓藥物更易獲取；

生物標志物指導用藥：通過檢測靶抗原、耐藥基因等，篩選最可能獲益的患者。

結語

從 2000 年首個藥物獲批到如今成為腫瘤治療的 “主力軍”，ADC 藥物用 25 年時間證明了 “準靶向” 的巨大潛力。它既克服了傳統化療的非特異性毒性，又彌補了單克隆抗體療效有限的不足，為無數癌癥患者帶來了新的生存希望。

盡管目前仍面臨異質性、耐藥、毒性等挑戰，但隨著雙靶點、雙載荷、免疫刺激型 ADC 的研發，以及與免疫治療、靶向治療的聯合應用，ADC 的治療窗口將不斷擴大。未來，這支抗癌 “精準導彈” 部隊還將不斷升級，有望讓更多癌癥成為可防可治的慢性病。

如果你或家人正在面臨癌癥治療決策，不妨關注 ADC 相關的臨床研究 —— 或許這款 “黑科技” 藥物，能帶來意想不到的治療突破。

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