Sci Adv丨徐福建/李楊團(tuán)隊(duì)最新，“力學(xué)自適應(yīng)”天然多糖愈合粉重塑創(chuàng)面愈合力學(xué)微環(huán)境

線性創(chuàng)面尖端的應(yīng)力集中是臨床常見但長期被忽視的問題，在以圓形創(chuàng)面為主導(dǎo)的研究范式下長期被忽視；同時(shí)，靜態(tài)生物材料與動(dòng)態(tài)組織重塑在時(shí)間尺度上的不匹配，也制約了創(chuàng)面的高質(zhì)量修復(fù)。

2025 年 11 月 28 日，北京化工大學(xué)徐福建與李楊團(tuán)隊(duì) 在 Science Advances 上發(fā)表研究論文

Mechanoadaptive

polysaccharide conjugates architect pro-healing microenvironments via dynamic stress redistribution in skin defects

臨床傷口護(hù)理至今仍有不少難題待解。比如，線性傷口在外科手術(shù)和慢性損傷中十 分常見，但大多數(shù)研究還在用傳統(tǒng)的圓形傷口模型，很難真實(shí)反映線性傷口特有的力學(xué)環(huán)境 —— 尤其是傷口兩端容易出現(xiàn)的 “ 應(yīng)力集中 ” 現(xiàn)象，這往往會(huì)拖慢愈合速度。針對(duì)這一問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的濕黏附粉末系統(tǒng) HADEX 。它由兩種天然多糖衍生物組成，遇到組織滲出液后能迅速凝膠化，像一款 “ 智能創(chuàng)可貼 ” ，溫柔地貼合傷口。 HADEX 通過動(dòng)態(tài)化學(xué)鍵高效黏附，并借助微米級(jí)粉末快速吸收滲出液，在閉合傷口的同時(shí)，巧妙地將應(yīng)力均勻分布，緩解尖端壓力。更特別的是，它會(huì)隨著組織自身的修復(fù)進(jìn)程逐步降解， “ 默契配合 ” 新組織的生長。在大鼠和豬的皮膚切口模型實(shí)驗(yàn)中， HADEX 顯著加速了傷口早期閉合和上皮再生，尤其在糖尿病傷口中也表現(xiàn)良好。它使用簡便，有望成為新型創(chuàng)面敷料，為患者帶來更舒適、更高效的無縫愈合體驗(yàn)。

圖 1 . 黏附性愈合粉調(diào)控力學(xué)微環(huán)境并實(shí)現(xiàn)降解與組織修復(fù)時(shí)序匹配以加速線性創(chuàng)面愈合的示意圖

1 、 HADEX 表征及力學(xué)調(diào)控作用

該 粉末 型可凝膠化黏附體系 HADEX ， 由醛化透明質(zhì)酸 粉末和氨基化葡聚糖粉末 組 成 。粉末顆粒尺寸處于微米尺度，有助于增強(qiáng)界面液體的對(duì)流與吸收，同時(shí)加快官能團(tuán)間的反應(yīng)進(jìn)程。 在帶血污染的豬皮模型上， HADEX 仍可實(shí)現(xiàn)約 40 kPa 的黏附強(qiáng)度，足以 “ 拎起 ” 一瓶生理鹽水；其在組織表面形成致密多孔的水凝膠層，并以類似 “ 觸手 ” 的黏附界面緊密包覆組織，具備快速組織整合能力。 與臨床常用組織膠 Histoacryl 相比， HADEX 可在 1 分鐘內(nèi)迅速吸收界面水分，最大吸水率約為 550% ，是 Histoacryl 的 5 倍以上；同時(shí)將膨脹率穩(wěn)定在約 100% ，避免因過度膨脹導(dǎo)致創(chuàng)緣移位或再次裂開。而 Histoacryl 接觸水后則形成硬脆塑料狀聚合物，表面殘留未反應(yīng)液體和生物基質(zhì)，既難以與組織充分貼合，又易在皮膚扭轉(zhuǎn)、牽拉 時(shí)整體 脫落。 該研究基于有限元模型闡明了 HADEX 重塑創(chuàng)緣應(yīng)力分布的內(nèi)在機(jī)制。分析顯示，切口應(yīng)力主要集中在兩端尖部。 HADEX 通過機(jī)械性促進(jìn)傷口閉合，顯著降低創(chuàng)緣尖端的殘余應(yīng)力，減小切口向外擴(kuò)展和撕裂的風(fēng)險(xiǎn)，并為創(chuàng)面重建提供更為有利的力學(xué)微環(huán)境。

2 、 HADEX 生物相容性

在大鼠背部皮下植入模型中，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)比較了 HADEX 與臨床常用組織膠 Histoacryl 的體內(nèi)降解特征。鑒于在實(shí)際操作中難以完全避免 Histoacryl 進(jìn)入傷口內(nèi)部，因此評(píng)估其體內(nèi)安全性尤為關(guān)鍵。 植入后， HADEX 隨時(shí)間呈現(xiàn)厚度減薄和結(jié)構(gòu)碎片化等典型降解特征；至術(shù)后兩周僅有少量殘留，并伴隨慢性炎性細(xì)胞浸潤減輕。相比之下，不可降解的 Histoacryl 更易誘發(fā)明顯的炎癥和吞噬反應(yīng)，術(shù)后兩周仍殘留較大組織空腔，說明其對(duì)局部組織的長期影響更為突出。在此基礎(chǔ)上，研究者進(jìn)一步評(píng)估了 HADEX 降解產(chǎn)物的代謝情況。通過對(duì) HADEX 組分進(jìn)行熒光標(biāo)記，并結(jié)合 28 天體內(nèi)清除軌跡追 蹤和體內(nèi)分布成像，結(jié)果顯示 HADEX 主要經(jīng)肝臟和腎臟清除：其中 OHA 在肝臟中富集更為明顯，而 Dex 則主要在腎臟中累積，這與兩種多糖各自的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及降解途徑差異密切相關(guān)。

3 、 HADEX 的體內(nèi)有效性驗(yàn)證

在大鼠皮膚切口模型中，研究 團(tuán)隊(duì) 系統(tǒng)評(píng)估了 HADEX 在 無縫線修復(fù) 中 的體內(nèi)療效，并與 傳統(tǒng) 縫 合 及臨床常用組織膠 Histoacryl 進(jìn)行對(duì)比。 HADEX 施加于濕潤創(chuàng)面后，經(jīng)約 1 分鐘輕壓即可由粉末態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橘N合凝膠態(tài)， 實(shí)現(xiàn)強(qiáng)濕黏附 并促使切口閉合 ；術(shù)后第 8 天， HADEX 組基本 完成再上皮化，而 縫合組 和 Histoacryl 組仍可見明顯切口殘跡，且 Histoacryl 聚合放熱可 能 導(dǎo)致 局部 灼傷。 有限元分析顯示， 縫合組 應(yīng)力主要集中于針孔和結(jié)扣處； Histoacryl 因剛度較高，在組織 – 膠體界面產(chǎn)生剝離型應(yīng)力集中； HADEX 則顯著降低切口尖端及邊緣的峰值應(yīng)力，更均勻地承擔(dān)和重分配應(yīng)力，從而維持皮膚整體力學(xué)穩(wěn)定性 并 降低切口擴(kuò)展風(fēng)險(xiǎn)。組織學(xué)結(jié)果表明， HADEX 組與 縫合組 在術(shù)后 4 和 8 天均表現(xiàn)出良好的創(chuàng)面閉合、較小創(chuàng) 面間 隙 及相對(duì) 較輕 的 炎癥 反應(yīng) ，而對(duì)照組及 Histoacryl 組 傷口組織 重建不足，炎性細(xì)胞大量聚集， 且 Histoacryl 殘留碎片周圍可見較大組織空腔。免疫學(xué)分析顯示， 縫合組 和 Histoacryl 組免疫細(xì)胞 （ CD45 ? ） 與中性粒細(xì)胞 （ Ly6G ? ） 浸潤明顯，反映出額外機(jī)械損傷和材料相容性欠佳 所致 的持續(xù)炎癥。進(jìn)一步的巨噬細(xì)胞極化結(jié)果顯示， Histoacryl 組 M1 型（ CD86 ? ）巨噬細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)，而 HADEX 組 M1 型（ CD86 ? ） 比例逐漸下降、 M2 型 （ CD163 ? ） 比例上升， 表明 其更有利于 創(chuàng)面由 炎癥向增殖期平穩(wěn)過渡并促進(jìn)再生。

為評(píng)估肉芽及真皮重建質(zhì)量，研究者對(duì)傷口組 織進(jìn)行 Masson 與 Sirius Red 染色。對(duì)照 組 、 縫合 組 及 Histoacryl 組膠原重塑有限，多為稀疏、 近 線性排列的不成熟纖維； 而 HADEX 組術(shù)后第 8 天已形成 較為 典型 的 再生組織，可見短而寬的 “ 籃網(wǎng)狀 ”ECM 纖維 。 為解析加速愈合的分子基礎(chǔ)，對(duì)第 8 天切口組織進(jìn)行 RNA-seq 分析。上調(diào)基因主要富集于 actin cytoskeleton 及 F-actin 、 myosin filament 和 actomyosin contractile ring 相關(guān)通路，推動(dòng)再上皮化和傷口閉合；而與 ECM 過度重塑、角化及炎癥反應(yīng)相關(guān)基因整體下調(diào)，提示創(chuàng)面已由炎癥期進(jìn)入增殖 / 重塑階段，膠原趨于成熟，纖維化風(fēng)險(xiǎn)降低。

為進(jìn)一步驗(yàn)證 HADEX 的修復(fù)效果，研究團(tuán)隊(duì)在糖尿病大鼠皮膚切口模型中進(jìn)行了評(píng)估。高血糖狀態(tài)往往伴隨持續(xù)炎癥、角質(zhì)形成細(xì)胞遷移受損及創(chuàng)面收縮能力下降，導(dǎo)致愈合顯著延遲。結(jié)果顯示，經(jīng)過 8 天處理， HADEX 組的切口閉合程度明顯優(yōu)于對(duì)照組；僅在 HADEX 組中，第 4 天即可 觀察到炎性細(xì)胞 浸潤顯著減輕，創(chuàng)面形成連續(xù)的再生表皮、更厚實(shí)的肉芽組織及更豐富的成熟膠原纖維，表明 HADEX 在糖尿病創(chuàng)面中具有突出的促愈合作用。為評(píng)估其臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究者進(jìn)一步建立巴馬 豬皮膚 切口模型， HADEX 在該模型中同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的創(chuàng)面修復(fù)效果。值得注意的是，直至第 28 天， Histoacryl 組仍可見因不可降解殘留導(dǎo)致的深部組織腔隙；相比之下， HADEX 組則呈現(xiàn)表皮增厚且分層完整、肉芽組織致密、成熟膠原明顯增加的特征，皮膚整體結(jié)構(gòu)已接近損傷前狀態(tài)。

1. 本研究聚焦臨床常見的線性創(chuàng)面，突破傳統(tǒng)圓形模型局限，深入揭示其傷口尖端存在的 “ 裂紋樣 ” 應(yīng)力集中現(xiàn)象，以及材料支撐與組織再生在時(shí)間上的失配問題。該工作將縫合口裂開與愈合延遲，重新定義為由 “ 力學(xué)微環(huán)境 ” 和 “ 生物時(shí)間節(jié)律 ” 共同調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制。

2 、 構(gòu)建了 基于醛化透明質(zhì)酸 與氨基化葡聚糖微米粉末的濕黏附體系 HADEX 。該體系通 過醛基 - 氨基動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵與氫鍵快速交聯(lián)，可在濕潤甚至帶血界面實(shí)現(xiàn) “ 粉末 - 水凝膠 ” 的原位凝膠化，具備優(yōu)良吸液性、 強(qiáng)濕態(tài) 黏附、可降解及儲(chǔ)存穩(wěn)定性，為線性創(chuàng)面閉合提供了一種無需縫合的新策略。

3 、 該研究實(shí)現(xiàn)了力學(xué) - 時(shí)間雙適配的創(chuàng)緣重塑機(jī)制。結(jié)合有限元模擬與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)， HADEX 能夠有效緩解線性切口尖端的應(yīng)力集中，優(yōu)化局部力學(xué)微環(huán)境。其降解過程與細(xì)胞外基質(zhì)沉積基本同步，支撐材料力學(xué)功能向新生 組織平穩(wěn) 過渡，形成了應(yīng)力調(diào)控與再生時(shí)序相匹配的一體化促愈合新路徑。

原文鏈接 ： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3529

制版人： 十一

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