全球首次！中國(guó)醫(yī)生成功治療狼瘡，登頂《柳葉刀》

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療上，中國(guó)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的全新療法，有望在療效和安全性中取得最佳平衡。

“醫(yī)學(xué)界”專訪上海長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任高潔教授，深度還原該療法的臨床應(yīng)用情況。目前，這一療法即將在全國(guó)啟動(dòng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，招募更多患者開(kāi)展治療研究。

撰文 | 凌駿

近日，“醫(yī)學(xué)界”從上海長(zhǎng)海醫(yī)院獲悉，醫(yī)院風(fēng)濕免疫科名譽(yù)主任趙東寶教授、主任高潔教授帶隊(duì)，通過(guò)CAR-NK細(xì)胞療法，成功治療了數(shù)十名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者。

該成果于11月13日發(fā)表在頂刊《柳葉刀》，全球首次系統(tǒng)性地將這一技術(shù)應(yīng)用于SLE臨床治療。

“醫(yī)學(xué)界”了解到，目前，所有患者的病情均顯著改善，多數(shù)患者停用了長(zhǎng)期使用的多種免疫抑制劑。《柳葉刀》隨刊評(píng)論稱：“研究標(biāo)志著CAR細(xì)胞療法在自身免疫病臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域邁出了重要一步。”

作為一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，SLE影響著全球數(shù)百萬(wàn)人。患者異常的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)大腦、心肺、腎臟、皮膚、血液系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p傷，即便是在非急性發(fā)作期，患者也將長(zhǎng)期被疲勞及藥物副作用折磨。

“細(xì)胞療法的問(wèn)世，給曾被認(rèn)為是‘不治之癥’的SLE帶來(lái)了治愈的可能。”高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”。值得一提的是，目前該療法已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可（IND），將在上海長(zhǎng)海醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等全國(guó)多中心啟動(dòng)I期臨床，招募更多患者開(kāi)展治療。

病情好轉(zhuǎn)遠(yuǎn)超預(yù)期

數(shù)據(jù)顯示，SLE的全人群發(fā)病率約在0.03%—0.07%，男女比例為1:9。目前，尚未有任何藥物可以實(shí)現(xiàn)SLE的治愈，臨床主要依賴定期使用激素、免疫抑制劑或生物制劑等療法控制患者癥狀，盡可能誘導(dǎo)緩解并維持。

高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”：“一旦患者處于疾病活躍期，出現(xiàn)蛋白尿，引發(fā)狼瘡腎炎、腦炎等，需要接受大劑量激素沖擊治療，激素基本每天10片起步，兒童還要加倍，之后再視情況減量，同時(shí)聯(lián)用生物制劑等。”

但即便如此，仍有半數(shù)以上的患者病情始終處在復(fù)發(fā)與緩解相互交替，或持續(xù)活動(dòng)的狀態(tài)，24歲的趙女士就是其中一員。

2018年至今，趙女士是長(zhǎng)海醫(yī)院的“常客”，她嘗試過(guò)所有的治療方式，但疾病依然無(wú)法有效控制。從脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛發(fā)展到肺炎、狼瘡腎炎，甚至一度爆發(fā)重度心衰，進(jìn)行了兩次血漿置換才“撿”回一條命。

不僅是疾病本身，長(zhǎng)期使用激素還可能引起向心性肥胖、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、糖尿病、消化道潰瘍等。“多年來(lái)，疾病讓趙女士失去了正常學(xué)習(xí)、工作和生活的能力，因此在得知有新療法可以一試時(shí)，她幾乎沒(méi)有任何遲疑。”高潔說(shuō)。

2023年8月，經(jīng)過(guò)一系列評(píng)估，趙女士在長(zhǎng)海醫(yī)院接受了CAR-NK細(xì)胞治療，成為此次研究的“1號(hào)患者”，也是全球首批接受此類(lèi)療法的SLE患者。

SLE發(fā)病的本質(zhì)，是人體免疫系統(tǒng)的效應(yīng)B細(xì)胞發(fā)生異常，產(chǎn)生了對(duì)自身抗原反應(yīng)的自身抗體。而CAR-NK療法則利用了人體自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的“免疫殺傷能力”，它們經(jīng)體外改造回輸?shù)襟w內(nèi)后，能識(shí)別并攻擊導(dǎo)致SLE的異常B細(xì)胞，重建患者正常的免疫系統(tǒng)。

雖然理論如此，但實(shí)際治療后的有效性、安全性又將如何？全球均沒(méi)有先例可供參考。

“起初我們也很擔(dān)憂。”高潔坦言，抱著極度謹(jǐn)慎的態(tài)度，“我們給趙女士使用了最小劑量，間隔一周連續(xù)使用三次。”高潔說(shuō)，在此之后，“她的病情好轉(zhuǎn)程度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了我們的預(yù)期。”

治療后，趙女士長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)合影

據(jù)了解，在CAR-NK細(xì)胞注入趙女士體內(nèi)3個(gè)月后，她的脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛等癥狀得到完全緩解，蛋白尿轉(zhuǎn)陰、狼瘡腎炎持續(xù)好轉(zhuǎn)。評(píng)估顯示，趙女士體內(nèi)原先的致病B細(xì)胞已幾乎消失，免疫重建完成。

到6個(gè)月時(shí)，趙女士的激素用量已逐步減至5mg/天（1片），其他藥物完全停用。高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”：“未徹底停用激素是出于謹(jǐn)慎起見(jiàn)，從臨床指標(biāo)上看，她目前的健康情況已幾乎和常人無(wú)異。”

安全性方面，在治療至今兩年多的隨訪期間，趙女士未出現(xiàn)任何藥物相關(guān)不良事件。“她的治療結(jié)果，為我們進(jìn)一步開(kāi)展后續(xù)研究提供了極大的信心。”高潔說(shuō)。

累計(jì)為27名患者完成治療

事實(shí)上，從激素治療到免疫抑制劑、生物制劑，過(guò)去幾十年里，SLE的治療已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化，患者的生活質(zhì)量顯著改善，但始終缺乏“臨門(mén)一腳”，讓他們徹底擺脫疾病的困擾。

而以CAR-T、CAR-NK為代表的細(xì)胞療法出現(xiàn)，則首次為治愈SLE等自身免疫疾病提供了可能。

2021年8月，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布成果，全球首次使用CAR-T療法，成功治療了一名20歲的嚴(yán)重SLE女性患者。

根據(jù)去年發(fā)布的隨訪結(jié)果，在長(zhǎng)達(dá)29個(gè)月的觀察中，8名患者均實(shí)現(xiàn)免疫重建，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分維持在0分。

長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)則率先關(guān)注到了CAR-NK細(xì)胞。

趙東寶教授（中）、高潔教授（右一）和團(tuán)隊(duì)開(kāi)展工作

高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”：“原理上，兩種療法的作用機(jī)制相似。既往研究表明，T細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng)，此前廣泛用于血液腫瘤的治療。但對(duì)應(yīng)的，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴、感染等在內(nèi)，CAR-T療法的安全性風(fēng)險(xiǎn)也稍大一些。”

“相比之下，NK細(xì)胞雖然相對(duì)溫和，但安全性更可控，同時(shí)治療成本也相對(duì)較低。對(duì)多數(shù)非急性致死的自免疾病而言，我們認(rèn)為它可能是更有潛力，能最終落地臨床的療法。”高潔說(shuō)。

在完成對(duì)趙女士的治療后，2023年底至今，長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)已累計(jì)為27名難治性SLE使用了CAR-NK療法，其中病程最長(zhǎng)的達(dá)19年，他們?cè)谥委熐熬幱诶钳彽闹小⒏叨然顒?dòng)狀態(tài)，至少一個(gè)器官受到損傷。

此次發(fā)表在《柳葉刀》的前18名患者研究結(jié)果顯示：

在停用免疫抑制劑的情況下，治療后6個(gè)月，所有患者病情均得到控制，13名患者維持在狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)，10名患者實(shí)現(xiàn)完全臨床緩解。而在隨訪超過(guò)1年的9名患者中，6人實(shí)現(xiàn)完全緩解或疾病低活動(dòng)度，且無(wú)一例復(fù)發(fā)。

技術(shù)上，CAR-NK的一大挑戰(zhàn)是靶向性，即在體外擴(kuò)增NK細(xì)胞后，如何進(jìn)一步對(duì)CAR進(jìn)行改造，給它裝上特定的抗體靶點(diǎn)，定向識(shí)別致病B細(xì)胞，使其既能實(shí)現(xiàn)有效的殺傷，也要避免“脫靶”等導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)這一問(wèn)題，此次研究觀察到，在89%的患者實(shí)現(xiàn)深度致病B細(xì)胞清除、健康免疫系統(tǒng)重建、長(zhǎng)期免疫耐受形成的基礎(chǔ)上，所有患者均未觀察到感染、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重的治療副作用，僅有1人出現(xiàn)過(guò)短暫低熱，及時(shí)干預(yù)后迅速好轉(zhuǎn)。

值得一提的是，在27名患者中，有一人還同時(shí)合并有系統(tǒng)性硬化癥，而在接受CAR-NK治療后，高潔和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，他的兩種疾病同時(shí)得到了緩解。

基于這一發(fā)現(xiàn)，高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”，團(tuán)隊(duì)又啟動(dòng)了CAR-NK治療系統(tǒng)性硬化癥的研究，目前已完成5例治療，均取得積極結(jié)果。

“系統(tǒng)性硬化癥也是風(fēng)濕免疫科的重大難題，患者的皮膚及內(nèi)臟組織會(huì)逐漸變得僵硬、萎縮，直至危及生命。我們希望隨著研究推進(jìn)，這一疾病也能同時(shí)得到解決。”高潔說(shuō)。

戰(zhàn)勝紅斑狼瘡的全新武器

研究發(fā)布后，澳大利亞狼瘡研究中心主任Alberta Hoi教授在《柳葉刀》的隨刊評(píng)論中稱，此次報(bào)告的患者早期緩解率，達(dá)到了和CAR-T療法相當(dāng)?shù)乃健?/p>

但通用型CAR-NK療法能提供更及時(shí)的治療，安全風(fēng)險(xiǎn)也更低，標(biāo)志著“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法在自免疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵一躍。

目前，由于技術(shù)門(mén)檻高，且需實(shí)時(shí)制備，我國(guó)已上市的自體CAR-T療法價(jià)格均在百萬(wàn)元左右，“而我們使用的CAR-NK療法，能實(shí)現(xiàn)提前批量生產(chǎn)，有望將費(fèi)用下降至1/10。”高潔表示。

但Alberta Hoi教授同時(shí)指出了研究的“遺憾之處”，由于缺乏詳細(xì)的劑量反應(yīng)分析，CAR-NK的使用劑量、輸注頻率和臨床結(jié)果間的關(guān)系還不明確，還需要進(jìn)一步推進(jìn)大規(guī)模研究，重復(fù)驗(yàn)證療效，同時(shí)解決尚不明朗的臨床問(wèn)題。

而這也正是長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)下一步的計(jì)劃。

據(jù)了解，今年9月，此次療法的IND（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）已獲國(guó)家藥監(jiān)局默示許可，即將在全國(guó)多中心開(kāi)展大規(guī)模的臨床I期研究，招募更多難治性SLE患者。同期，長(zhǎng)海醫(yī)院正式成立了“細(xì)胞治療中心”，中心聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，致力于將細(xì)胞療法最終落地至臨床。

長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)

高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”，雖然此次所有患者的病情均顯著改善，但并非都實(shí)現(xiàn)了深度或完全臨床緩解。“原因之一在于，不同SLE患者的病程、疾病嚴(yán)重程度、器官損傷程度不盡相同，因此治療后的改善情況、恢復(fù)時(shí)間也有所差異。”

“針對(duì)不同病情的SLE患者，治療的最佳劑量、頻率分別是多少？治療效果能持續(xù)多久？倘若幾年后患者疾病復(fù)發(fā)，能否再次通過(guò)CAR-NK治療緩解？探索細(xì)胞療法最有效的個(gè)性化治療方案，是我們未來(lái)將持續(xù)攻關(guān)的課題。”高潔說(shuō)。

但無(wú)論如何，隨著細(xì)胞療法出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)SLE等自身免疫疾病的治愈，似乎已不再遙不可及。

高潔告訴“醫(yī)學(xué)界”，在她剛加入臨床工作時(shí)，最不理解的是，為什么醫(yī)生要對(duì)SLE臨住院患者常規(guī)進(jìn)行自殺風(fēng)險(xiǎn)篩查，“我知道這個(gè)病很?chē)?yán)重，但真的有必要到這種程度嗎？”

“后來(lái)，我接觸到越來(lái)越多的患者，逐漸理解了他們的痛苦。許多人失去了正常的生活能力，頻繁入院接受治療。即便是在疾病穩(wěn)定期，也要時(shí)刻擔(dān)心復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。還有的患者因長(zhǎng)期使用激素，出現(xiàn)外貌改變等副作用，嚴(yán)重者因此產(chǎn)生社交恐懼與抑郁癥。這些痛苦，有時(shí)甚至比疾病本身的器質(zhì)性損害更具破壞性。”

高潔說(shuō)：“如今通過(guò)細(xì)胞治療，我們有望讓這些患者擺脫困境。這不僅僅只是‘一項(xiàng)研究’，而是探索未來(lái)對(duì)自身免疫性疾病治療方式的深刻變革。”

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

運(yùn)營(yíng)：王奧雅

責(zé)編：汪 航

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