艾滋病疫苗研發(fā)：跨越二十年的攻堅與希望

摘要：盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法已顯著降低 HIV 死亡率和傳播率，但全球仍面臨嚴峻的疫情挑戰(zhàn)。作為終結(jié) HIV 流行的關(guān)鍵工具，艾滋病疫苗的研發(fā)歷經(jīng)數(shù)十年探索，雖多次遭遇挫折卻從未止步。本文將帶大家走進蓋茨基金會主導(dǎo)的 HIV 疫苗研發(fā)全景，解析廣譜中和抗體誘導(dǎo)、CD8 T 細胞疫苗、可控釋放技術(shù)三大核心方向，見證科學(xué)家們?nèi)绾瓮黄撇《咀儺悺⒚庖咛右莸燃夹g(shù)難關(guān)，以及全球合作在這場攻堅戰(zhàn)中的重要意義。

一、疫情未息，疫苗仍是終極答案

提起 HIV，很多人會想到 "不治之癥"，但隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的普及，這種疾病已逐漸成為可控制的慢性疾病。數(shù)據(jù)顯示，2023 年全球仍有 130 萬新感染病例和 63 萬死亡病例，撒哈拉以南非洲地區(qū)作為疫情重災(zāi)區(qū)，預(yù)計到 2050 年 HIV 感染者將達到 4000 萬。

盡管 ART 能有效延長患者生命、減少病毒傳播，但它需要終身服藥，且無法徹底治愈。更重要的是，單一預(yù)防手段難以滿足所有人的需求 —— 長效暴露前預(yù)防（LA-PrEP）雖有效卻存在副作用、價格昂貴等問題，還可能引發(fā)耐藥性風(fēng)險。因此，研發(fā)一款安全、有效、持久的 HIV 疫苗，仍是實現(xiàn)疫情長期控制的終極解決方案。

過去二十年，已有八項 HIV 疫苗研發(fā)項目進入臨床效果測試階段，但均未取得顯著保護效果。泰國 RV144 試驗曾顯示出一定效果，卻未能在后續(xù)南非 HVTN702 試驗中復(fù)制。這些失敗讓科學(xué)家們意識到，傳統(tǒng)疫苗策略難以應(yīng)對 HIV 的復(fù)雜性，必須轉(zhuǎn)向更具創(chuàng)新性的研發(fā)路徑。

二、疫苗研發(fā)的核心方向：精準打擊病毒弱點（一）廣譜中和抗體：鎖定病毒 "命門"

HIV 之所以難以被疫苗攻克，關(guān)鍵在于它極易變異，且表面被大量糖分子包裹，如同穿上了 "隱身衣"。但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，HIV 包膜蛋白上存在幾個高度保守的脆弱位點，就像盔甲上的裂縫。能識別這些位點的廣譜中和抗體（bnAbs），可以中和絕大多數(shù) HIV 毒株，成為疫苗研發(fā)的核心目標。

目前主流的研發(fā)策略包括三種：一是生殖系靶向 - 塑形 - 優(yōu)化策略，通過設(shè)計一系列免疫原，逐步引導(dǎo) B 細胞從原始狀態(tài)成熟為能產(chǎn)生 bnAbs 的細胞；二是譜系導(dǎo)向策略，模擬天然 bnAbs 的進化路徑，誘導(dǎo) B 細胞產(chǎn)生特定突變；三是表位聚焦策略，通過改造免疫原，讓免疫系統(tǒng)集中攻擊病毒的關(guān)鍵位點。

其中，IAVI 和斯克里普斯研究所合作的 VRC01 相關(guān)項目已取得階段性進展，其 mRNA 疫苗在臨床試驗中成功激活了人體中的 bnAb 前體細胞，且在非洲人群中同樣有效。阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開發(fā)的 GT1.1 免疫原，也在臨床試驗中證明能激活目標 B 細胞，為后續(xù)研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

（二）CD8 T 細胞疫苗：打造 "病毒殺手"

除了抗體，免疫系統(tǒng)中的CD8 T 細胞也是對抗 HIV 的重要力量。這類細胞能直接識別并殺死被病毒感染的細胞，阻止病毒復(fù)制擴散。蓋茨基金會支持的 CD8 T 細胞疫苗主要有兩個方向：

一是巨細胞病毒（CMV）載體疫苗，通過改造人類巨細胞病毒，使其表達 HIV 相關(guān)基因。在恒河猴試驗中，該疫苗能誘導(dǎo)產(chǎn)生特殊的 CD8 T 細胞，保護 55%-60% 的猴子免受 SIV（猴免疫缺陷病毒）感染。目前，相關(guān)候選疫苗已進入 Ⅰ 期臨床試驗，有望復(fù)制動物試驗中的保護效果。

二是高網(wǎng)絡(luò)表位疫苗，利用生物信息學(xué)技術(shù)篩選出 HIV 中不易變異的關(guān)鍵表位，結(jié)合大猩猩腺病毒載體平臺，能誘導(dǎo)產(chǎn)生強效且持久的 CD8 T 細胞反應(yīng)。該疫苗已完成 GMP 生產(chǎn)，即將在津巴布韋和南非開展首次人體臨床試驗。

科學(xué)家認為，最有效的 HIV 疫苗可能是 "抗體 + T 細胞" 的組合拳，既阻止病毒入侵，又清除已感染細胞，實現(xiàn)雙重保護。

（三）可控釋放技術(shù)：簡化接種方案

無論哪種疫苗策略，都需要多次接種不同免疫原，這給實際推廣帶來了巨大挑戰(zhàn)。為此，蓋茨基金會正在支持可控釋放技術(shù)的研發(fā)，旨在將復(fù)雜的接種方案簡化為 1-3 次注射。

目前正在研發(fā)的技術(shù)包括：斯坦福大學(xué)的聚合物納米顆粒水凝膠儲庫技術(shù)，能持續(xù)釋放免疫原，模擬長期暴露的效果；科羅拉多大學(xué)的原子層沉積技術(shù)，通過精確控制涂層厚度，實現(xiàn)免疫原的定時釋放；麻省理工學(xué)院的SEAL PLGA 微球技術(shù)，可實現(xiàn)脈沖式釋放，模擬多次接種效果；康涅狄格大學(xué)的自增強微針技術(shù)，通過皮膚貼片實現(xiàn)無痛接種和定時釋放。

這些技術(shù)一旦成熟，將大幅降低疫苗的接種門檻，尤其適合資源有限的地區(qū)推廣。

三、技術(shù)支撐與全球合作：攻克難關(guān)的保障

HIV 疫苗研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，離不開前沿技術(shù)的支撐和全球力量的協(xié)作。蓋茨基金會通過艾滋病疫苗發(fā)現(xiàn)合作計劃（CAVD），建立了完善的研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)，包括：

先進的分析平臺：能精準解析 B 細胞和抗體的特性，為免疫原設(shè)計提供數(shù)據(jù)支持；

動物模型平臺：包括基因編輯小鼠和非人靈長類動物模型，能快速評估疫苗效果；

轉(zhuǎn)化研究平臺：由 IAVI 負責，將實驗室成果快速轉(zhuǎn)化為臨床試驗產(chǎn)品；

新型佐劑研發(fā)：如 3M052-AF 和 SMNP 等佐劑，能顯著增強免疫反應(yīng)的強度和持久性。

全球合作更是不可或缺。目前，蓋茨基金會與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、疫苗試驗網(wǎng)絡(luò)（HVTN）、多家制藥企業(yè)及非洲研究機構(gòu)建立了深度合作。尤其重視中低收入國家的研發(fā)能力建設(shè)，通過 SANTHE 等項目，支持非洲科學(xué)家主導(dǎo) HIV 疫苗研究，確保未來疫苗能真正惠及疫情最嚴重的地區(qū)。

如圖 1 所示，過去二十多年來，HIV 疫苗研發(fā)項目雖有起伏，但整體呈穩(wěn)步推進態(tài)勢，新的技術(shù)路線正不斷涌現(xiàn)。

圖 1：HIV 疫苗研發(fā)及抗體介導(dǎo)預(yù)防項目的效果評估歷史。項目按完成日期或初步結(jié)果披露時間按時間順序排列，每個項目框內(nèi)總結(jié)了所測試疫苗方案引發(fā)的免疫反應(yīng)類型，下方用紅色叉號表示未顯示效果的研究，綠色對勾表示顯示一定程度效果的研究。抗體介導(dǎo)預(yù)防試驗（藍色框）雖未采用主動免疫，但其結(jié)果為未來旨在誘導(dǎo)廣譜中和抗體的主動疫苗項目提供了目標參考。

四、未來展望：2040 年能否迎來突破？

根據(jù)模型預(yù)測，要在 2065-2070 年間將 HIV 發(fā)病率降低 50%，疫苗需具備超過 70% 的保護效力和 5 年以上的保護期；即使要降低 30%，也需要 50% 的效力和 5 年保護期。這意味著疫苗研發(fā)仍面臨巨大挑戰(zhàn)，據(jù)估計，最早可能要到 2040 年才能推出成熟的 HIV 疫苗。

但好消息是，隨著免疫 ology、病毒學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和人工智能技術(shù)的發(fā)展，疫苗研發(fā)正從 "摸著石頭過河" 轉(zhuǎn)向 "精準設(shè)計"。蓋茨基金會計劃在未來 3-4 年內(nèi)，完成核心疫苗候選物的早期概念驗證，為后續(xù)臨床試驗鋪平道路。

更重要的是，未來的 HIV 疫苗將堅持可及性和可負擔性原則，通過人道主義許可等機制，確保中低收入國家能以合理價格獲得疫苗。這不僅是公共衛(wèi)生的需要，也是終結(jié)全球 HIV 流行的關(guān)鍵。

從首次發(fā)現(xiàn) HIV 至今，人類與這種病毒的斗爭已持續(xù)四十余年。雖然疫苗研發(fā)之路充滿坎坷，但科學(xué)家們從未放棄。隨著技術(shù)的進步和全球合作的深化，我們有理由相信，終有一天能攻克 HIV 疫苗這一世界性難題，讓艾滋病成為歷史。而這一天的到來，離不開每一位科研工作者的堅守，也需要全社會的持續(xù)關(guān)注和支持。

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