小分子GLP-1類藥物如何拓展糖尿病、肥胖等疾病治療邊界？

編者按：近年來，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）類藥物在糖尿病、肥胖等代謝性疾病治療中不斷取得突破，逐步改變著臨床治療格局。隨著多肽類GLP-1RAs的廣泛使用以及小分子GLP-1RAs的迅速發(fā)展，GLP-1療法已從單純的血糖控制轉(zhuǎn)向更全面的綜合代謝管理。在這一趨勢中，小分子GLP-1RAs憑借口服便捷、易于規(guī)模化生產(chǎn)等特點，有望進一步提高患者的治療依從性，并助力實現(xiàn)更為個體化的代謝疾病管理方案。長期以來，藥明康德依托一體化、端到端CRDMO平臺，深度參與并賦能全球GLP-1藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)與生產(chǎn)，助力新一代GLP-1療法加速從創(chuàng)新走向臨床應(yīng)用，造福更多患者。

GLP-1RAs類藥物在過去幾年中顯著重塑了2型糖尿病與肥胖疾病的治療格局。該類療法通過促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放以及降低食欲，不僅實現(xiàn)了血糖的持續(xù)穩(wěn)定控制，還帶來了顯著且持久的體重減輕等臨床獲益。隨著其療效的不斷驗證，GLP-1RAs在改善代謝與心血管結(jié)局方面作用日益凸顯，推動治療理念從單一控糖轉(zhuǎn)向綜合代謝管理。

在已有廣泛使用的多肽類GLP-1RAs不斷優(yōu)化升級的同時，可口服、易于規(guī)模化生產(chǎn)的小分子GLP-1RAs正成為重要發(fā)展方向。這類藥物具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝成熟等優(yōu)勢，無需借助滲透增強劑即可實現(xiàn)有效口服吸收，有望進一步提升全球患者的用藥可及性與便利性。

小分子GLP-1RAs在作用機制上通過變構(gòu)調(diào)節(jié)、偏向性激動、選擇性激活G蛋白通路等創(chuàng)新受體結(jié)合策略，精準(zhǔn)模擬多肽類藥物的療效。基于高分辨率結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的支持，其設(shè)計有望實現(xiàn)更精細(xì)的受體信號調(diào)控，并保持良好的藥代動力學(xué)特性與口服生物利用度。

此外，小分子GLP-1RAs的出現(xiàn)也為聯(lián)合治療提供了新的可能。其口服且與進食無關(guān)的特點，便于與SGLT2抑制劑或二甲雙胍等已獲批口服藥物組合開發(fā)為固定復(fù)方制劑。此類方案可在血糖管理、體重控制及心腎代謝保護方面產(chǎn)生協(xié)同作用，實現(xiàn)多靶點調(diào)控，從源頭上降低心血管及腎臟疾病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，同時簡化的用藥方案有助于提升患者長期依從性。

目前，臨床進展最快的小分子GLP-1RAs之一已進入治療2型糖尿病患者的3期臨床試驗階段。已有數(shù)據(jù)顯示，其在降低糖化血紅蛋白和體重方面均具有顯著療效，預(yù)計將于2026年向全球監(jiān)管機構(gòu)提交上市申請。

值得強調(diào)的是，小分子與多肽類GLP-1RAs還可以協(xié)同互補、相輔相成。兩者的共同發(fā)展不僅豐富了治療選擇，也使臨床醫(yī)生能依據(jù)患者具體情況、生活方式及照護需求制定更個體化的治療方案，從而整體提升療效與患者生活質(zhì)量。

藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺以一體化、端到端的CRDMO模式，自上而下貫穿藥物發(fā)現(xiàn)（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）全鏈條，業(yè)務(wù)范圍覆蓋從早期研發(fā)到規(guī)模化制造的每個環(huán)節(jié)，致力于為全球合作伙伴提供快速、靈活、高效、可靠的小分子、寡核苷酸、多肽及各種復(fù)雜偶聯(lián)物新藥研發(fā)一站式解決方案。

在今年9月舉辦的藥明康德投資者開放日活動上公布的數(shù)據(jù)顯示，全球有近百款GLP-1RAs處于臨床試驗階段或已上市，其中23款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺支持。展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借獨特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動新一代GLP-1藥物的開發(fā)進程，造福全球患者。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「醫(yī)藥觀瀾」微信公眾號回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。