空軍軍醫大學胡學昱/董玉琳最新Science子刊

慢性應激會破壞骨骼穩態，但其中樞神經機制尚不明確。

2025年12月5日，空軍軍醫大學胡學昱和董玉琳共同通訊在Science Advances在線發表題為“A central CeA-LC-PVH circuit mediates stress-induced osteopenia via skeletal sympathetic nerves in male mice”的研究論文。該研究證明，在慢性社交挫敗應激（CSDS）小鼠模型中，藍斑去甲腎上腺素能（LCNE?）神經元的過度激活是驅動骨量丟失的必要且充分條件。機制上，CSDS誘導了中央杏仁核表達促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的（CeA????）神經元至LCNE?神經元環路出現雙向失衡，其特征為CRH釋放增強而γ-氨基丁酸能傳遞受抑制。

該研究鑒定出一條CeA????–LCNE?–下丘腦室旁核表達CRH的（PVH????）神經通路，該通路通過交感神經輸出將應激信號傳遞至骨骼。這些發現通過確立LCNE?神經元作為關鍵的應激響應樞紐，重新定義了中樞對骨代謝的調控。恢復CeA????–LCNE?環路內的CRH/γ-氨基丁酸平衡可逆轉CSDS誘導的骨丟失。靶向抑制CeA????–LCNE?–PVH????通路能有效緩解應激相關的骨質疏松，提示針對神經通路的干預措施是治療應激性骨病理的一種潛在策略。

骨質疏松癥是一種影響全球約2億人的全身性骨骼疾病。其主要特征為骨量減少和骨微結構破壞，其并發癥脆性骨折會增加死亡風險，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。傳統上，骨質疏松癥與老年人群相關，尤其是絕經后女性。然而，新出現的證據凸顯了一個令人擔憂的趨勢，即發病年齡趨于年輕化，這可能源于過度職業和心理需求所導致的慢性應激。慢性不可預知應激和慢性社交挫敗應激（CSDS）的臨床前模型均表現出明顯的骨質減少，這強調了應激在骨穩態中的致病作用。

中樞神經系統感知慢性應激，并可誘發包括焦慮、抑郁癥、社交功能障礙、睡眠障礙及其他心理狀況在內的精神障礙。同時，慢性應激通過交感神經系統（SNS）將信號傳遞至外周器官，導致多種疾病，包括動脈粥樣硬化、高血糖和胃腸功能障礙。然而，將應激信號轉化為外周骨功能障礙的中樞神經環路仍未明確。

CSDS誘導的雄性小鼠骨質疏松癥（圖片源自Science Advances）

藍斑（LC）去甲腎上腺素能（NE+）（LCNE+）神經元和中央杏仁核（CeA）促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH+）（CeACRH+）神經元已成為關鍵的應激整合器。接受慢性應激的小鼠在LC中表現出Fos蛋白表達增加。Zhou等人報道，慢性睡眠剝奪會增加應激水平和LCNE+神經元興奮性，從而損害肝臟再生能力。抑制這些神經元可增強應激小鼠的肝臟再生能力。CeACRH+神經元共釋放CRH和γ-氨基丁酸（GABA），調節應激反應。接受慢性應激的小鼠表現出CeACRH+GABA能神經元的Fos蛋白表達增加和放電頻率升高，并伴有胃潰瘍和高血壓等癥狀。對這些神經元進行化學遺傳學抑制可顯著緩解慢性應激誘導的高血壓。盡管先前的研究已暗示這些神經元群在應激誘導的外周病理中發揮作用，但它們在骨病理中的作用仍未得到解決。

本研究整合了微型計算機斷層掃描（micro-CT）、病毒示蹤、免疫標記介導的透明化器官三維成像（iDISCO）、體內光纖光度記錄、全細胞膜片鉗記錄、化學遺傳學與無線光遺傳學操控以及基于RNA干擾的技術，以解析調控應激誘導骨丟失的中樞環路。結果揭示了LC在慢性應激誘導骨丟失中的關鍵作用。從CeA到LC的CRH與GABA共傳遞失衡被確定為骨代謝紊亂的一種機制。此外，研究闡明了CeACRH+-LCNE+–下丘腦室旁核CRH表達（PVHCRH+）神經環路是處理應激信號的關鍵通路。這些發現為理解應激障礙如何在神經環路水平影響骨代謝提供了見解，并將最終改進骨質疏松癥的預防和治療策略。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9329