AI制藥啟示錄：一家明星藥企的崩塌

王晨 石慧玲 | 撰文

王晨 | 編輯

2024年2月13日，FDA批準了Onivyde（MM-398）（伊立替康脂質體注射液）為基礎的四藥聯合方案，用于轉移性胰腺癌的一線治療。

這是一項標準意義上的“臨床進展新聞”。但這項批準，卻在資本市場上觸發了一場遲到多年的“終局回聲”。

這一天，法國藥企益普生（Ipsen）按協議向 Merrimack Pharmaceuticals 支付了 2.25億美元的里程碑付款。而這，也成為了 Merrimack 這家公司此生最后一筆收入。

緊接著，更戲劇性的一幕發生了。

Merrimack 在公告中宣布：由于公司此后已不再擁有任何可觸發新增里程碑付款的資產，董事會決定——解散公司，并將這筆2.25億美元全部以“現金股息”的形式分配給股東。

一家其實已經“死亡”多年的生物科技公司，在最后一刻，突然向市場拋出了最后一次“遺產分配“。

時間倒回到2019年的波士頓，空氣中彌漫著一股清冷的寒意。對于一家生物科技上市公司Merrimack Pharmaceuticals的員工來說，這股寒意尤為刺骨。

這家曾風光無限的明星生物科技公司，此刻已成了一具空殼。經過數輪的裁員，公司解雇了所有的全職員工，連董事會也已分崩離析。昔日熙熙攘攘的實驗室空空蕩蕩，只有幾個負責清算的人員在維持著上市公司的代碼。

然而，詭異的是，這家僵尸公司的賬戶里，卻依然時不時有錢打進來。

這些錢來自一家法國藥企 Ipsen。2017年，Ipsen 以最高10億美元（包含里程碑付款）的價格，買下了 Merrimack 旗下的一款藥物——Onivyde（MM-398）。每當這款藥物在市場上賣出一盒，或者獲得一個新的適應癥批準，就會有一筆里程碑付款匯入 Merrimack 的空殼，然后作為分紅發給那些早已失望透頂的股東。

諷刺的是，這款如今養活了整個公司的救命藥，在幾年前，曾是 Merrimack 內部最不受待見的項目。管理層甚至不愿多看它一眼，在項目編號時他們用了一種“羞辱式”的方式：所有靶向脂質體藥物的代號以3開頭，MM-398的含義是“100減2等于98”。意思是：這是我們最后才考慮做的東西。

在這個被“AI制藥”、“網絡生物學”、“計算機模擬”等性感概念包裹的資本迷局中，MM-398 ，最后獨自扛起了所有。

而當時在Merrimack 內部MM-398的“升級款”藥物“MM-310”，這款被當時的項目科學家更看好、更有希望的藥物，卻因為莫名其妙的“非科學”的原因被管理層終止?，F在專利已失效，除了為這個項目付出近十年時間的科學家外，沒有人再記得。

舊金山的科學家與波士頓的PPT精英

時間的指針撥回2000年初。在舊金山灣區，一家名為 Hermes Biosciences 的小公司正在艱難求生。

Hermes 的故事本身就帶著宿命色彩。這家公司由一位希臘裔學術泰斗創立，Demetrios P. Papahadjopoulos，他既是該領域的開山人物，又親手做出了成功上市的脂質體藥物 Doxil，本人就是最強的融資招牌。然而公司成立不到一年，這位創始人便意外去世，留下的團隊幾乎全部是他的博士后，既缺乏產業聲望，也缺乏資本號召力。Hermes 只融到第一筆啟動資金，此后多年在各類科研小額資助與商業項目之間艱難求生，勉強完成了一個小規模的 I 期臨床，雖已看到產品潛力，卻無力繼續推進。

“我們那時候是真的窮?！币晃磺?Hermes 核心科學家回憶道。這群科學家繼承了導師的衣缽，信奉傳統的科學實證主義。

正是在這個節點，臺灣的 PharmaEngine（智擎）介入——這是一家專門尋找“做好一期、沒錢做二期”的項目接手推進的公司，它先后兩次通過 License 方式拿走 Hermes 的亞洲、歐洲等地區權益，只保留美國市場由 Hermes 自持。依靠這些換來的資金，Hermes 才得以存活，并繼續推進新的創新項目，其中就包括后來被 Merrimack 看中的“HER2 抗體靶向阿霉素脂質體”——也正是這條后來不斷被并購、被轉手、最終走到臨床終點的命運主線。

與此同時，在3000英里外的波士頓，另一家公司 Merrimack 正在上演完全不同的劇本。

Merrimack 是含著金湯匙出生的。它的創始團隊背景顯赫，匯聚了哈佛和麻省理工學院（MIT）的精英。與 Hermes 那種傳統藥物分子篩選土法煉鋼的氣質不同，這群計算機出身的Merrimack 向華爾街講述了一個極具未來感的故事——“網絡生物學”（Network Biology）。

在20年前，這個概念的性感程度不亞于今天的AI制藥——而放到現在，完全可以被稱作AI制藥。Merrimack 的管理層宣稱：“人體是一個復雜的網絡，傳統的試錯法太慢了。我們可以通過計算機模擬細胞信號通路，可以在源頭“設計”出最優抗體，從而繞開傳統藥物研發中大量依賴試錯的路徑，大幅壓縮研發時間、提高成功率、降低研發成本。”

正是在這套敘事之下，跨國藥企賽諾菲選擇了“相信這個故事”。他們以被稱作“MM121” 的Anti-HER3抗體項目為基礎，與 Merrimack 簽下了一份數億美元量級的授權合作協議，其中僅 upfront 就達到了約 7000 萬美元，總交易對價高達 5 億美元。交易落地后，Merrimack 手中第一次擁有了真正意義上的“巨額彈藥”。

手握巨資的 Merrimack 開始尋找獵物。Merrimack的一位高管曾在 UCSF 做博士后，和 Hermes 團隊長期有緊密的學術互動，深知 Hermes 手中那條“HER2 抗體靶向脂質體”管線的真實潛力，他們看中了 Hermes 正在研發的一款 HER2 靶向脂質體藥物（后來的 MM-302）。在波士頓精英眼中，Hermes 就像一個抱著金磚卻不知如何變現的鄉下親戚。

Merrimack 揮舞著支票簿，買下了 Hermes。那群舊金山的科學家搬到了波士頓。

當Modeler走進實驗室

搬到波士頓后，前 Hermes 的科學家們遭遇了一種文化沖擊。

作為一家以計算模擬為核心競爭力的公司，Merrimack 發明了一套“奇異”的管理制度。在公司內部，生物學家和化學家屬于“二等公民”，真正掌握話語權的是一群來自計算機背景的建模師（Modeler）。

“公司規定，每一個研發項目組，不管你是做藥理的還是做毒理的，必須配備一名 Modeler 做 Leader。

這種制度導致了一種荒誕的局面：

在一家做藥的企業里，一群做了一輩子實驗的生物學博士，必須聽命于一個連移液槍都沒摸過的計算機專家。當實驗數據與計算機模型出現矛盾時，“leader”的本能反應不是質疑模型，而是質疑實驗：“是不是你們的操作有問題？為什么數據不符合模型的預測？”

“我告訴他們，生物學太復雜了，現有的參數根本不足以支撐精準模擬。如果你只是用模型來解釋已知數據，那叫馬后炮；如果你想預測未知，那叫算命?！边@位科學家曾在內部會議上抗議，“但他們聽不進去。他們已經把這個故事講得連自己都信了。”

在這種體制下，資源分配呈現出極端的兩極分化。

公司最傾注資源的是基于網絡生物學理論設計出的幾款抗體藥物：MM-111, MM-121 MM-131, MM-141和 MM-151——從項目名字上以“1”開始，顯示了公司的重視程度。盡管早期臨床數據并不理想，但因為符合公司的核心敘事，它們拿走了絕大部分預算，燒掉了數億美元，強行推進了無數個臨床試驗。

而 Hermes 帶來的以3字頭開始命名的脂質體項目，因為屬于老派技術，不夠炫目，不夠 “Network”，淪為了邊緣人。

編號“98”的逆襲

在被 Merrimack 收購的資產包里，除了他們看重的 MM-302，還有一個贈品：伊立替康脂質體。

管理層并不看好這個藥。他們覺得這就是個普通的化療藥改劑型，毫無技術含量，不符合“網絡生物學”的故事。在梳理研發管線時，他們想把它賣掉或者干脆砍掉。

管理層最終給出了一個名字指代它：MM-398。

“為什么叫398？后面是98，是因為那是100減2?！币晃恢槿耸客嘎?，“意思是這東西排在最后，倒數第二才考慮它。”

MM-398 的預算幾乎為零。它之所以沒有立刻死掉，全靠臺灣合作伙伴 PharmaEngine 在大洋彼岸堅持做完了二期臨床，并拿出了驚艷的數據。

直到看到明確的二期療效信號， Merrimack 的科學家團隊終于說服了董事會將MM-398的權益拿回來，并推進三期臨床。

這時，Merrimack 才正式立項，以美國權益為基礎推進三期。三期并非公司最初的主動決策，而是在額外融資約 4000 萬美元后，才被“勉強同意”啟動。即便如此，在內部資源配置上，398 仍長期處于被系統性低配的狀態：三期項目拿到的年度預算，甚至不如部分仍停留在二期階段的“那些“1”字開頭的抗體平臺項目”；而真正不斷吞噬現金的，依然是那些對外講得最響、對內數據卻持續失敗的Network Biology 項目。

2015年，奇跡發生了。

當耗資巨大的“親兒子”MM-111, MM-121 和 MM-141, MM-151 在臨床一期、二期接連慘敗，數據一塌糊涂時，那個不受待見的MM-398 卻傳來了捷報：在難治性胰腺癌的治療中，顯著延長了患者的生存期。

這是Merrimack成立以來，唯一一個獲得臨床成功的藥物。

有趣的一幕上演了。MM-398 成功后，Merrimack 的一些管理層立刻變了一副嘴臉，他們堂而皇之地將 MM-398 的成功歸結為“網絡生物學指導研發的偉大勝利”。

“這簡直是匪夷所思。”當時參與這個項目的科學家們憤怒了，“這個藥跟你們的模型沒有關系，這是經典藥理學的勝利。”在內部會議上他們質疑。

雖然這種說法在內部遭到強烈反對，但資本市場并不了解這場爭論?？恐?MM-398 的獲批（商品名 Onivyde），Merrimack 終于有了真正的收入。

但398 在三期數據優異后，原本正處在商業價值的峰值窗口期，但 Merrimack 管理層卻在關鍵時刻做出了一個誤判——拒絕高價出售，堅持“自己商業化”。那時公司既無成熟的商業化體系，也無法承擔脂質體產品在生產、銷售、渠道建設上的巨大資金壓力，現金很快被迅速消耗。

即便在這一階段，管理層仍拒絕承認 Network Biology 敘事已經在臨床上被反復證偽，仍執意將資源繼續投向那些“為故事而設計的數據”，而臨床結果卻一次次無情打臉。董事會也因此分裂為兩派：一派已清楚認識到脂質體才是公司唯一被驗證的真實價值，主張徹底砍掉其他幻想項目、回歸“單一優勢”；另一派則因路徑依賴與“對外講的故事下不了臺”，拒絕承認此前判斷失誤。

加上由于之前的抗體項目燒錢太狠，公司早已資不抵債。為了活命，董事會做出了一個決定：將MM-398賣給法國藥企 Ipsen，成交價格反而低于三期成功時市場愿意給出的報價。

5.75億美元的首付款，加上后續最高4.5億美元的里程碑金額。這筆錢，暫時救了 Merrimack 的命。

最終，398 的成功并沒有成為戰略糾偏的起點，反而成了錯誤路線下的一次“僥幸幸存”。

-04-

一款好藥的非正常死亡

如果說 MM-398 的故事是一出黑色幽默，那么 MM-310的故事則是一場徹頭徹尾的悲劇。

MM-310 是前Hermes團隊傾注了全部心血的下一代產品，靶向Ephrin A2這是一個長效紫杉醇前藥，通過獨特的脂質體包裹技術，旨在解決化療藥物毒性大、半衰期短的難題。在動物實驗中，MM-310展現出了極佳的安全性和療效，甚至優于已經獲批的MM-398。

但它也幾乎沒有什么預算，最極端的一次，公司為制定了約 1 億美元的“1字頭抗體項目”的預算，卻只給310一個象征性的 500 萬美元。

決定這款藥物更生死存亡的事件在于，在設計一期臨床試驗時，項目組和管理層的核心沖突爆發了。

脂質體藥物在人體內的清除速度比普通藥物慢得多。原Hermes 的科學家根據詳盡的藥代動力學數據計算出，MM-310 在人體內需要約6周才能完成代謝清除。因此，他們建議：每6周給藥一次。這樣既能保證腫瘤內的藥物濃度，又能讓正常組織有“喘息”時間，避免毒性累積。

但外部聘請的臨床大腕（KOL）和公司的MBA 高管們認為，紫杉醇類藥物通常是3周給藥一次。如果改成6周，戰線拉得太長，臨床試驗進度會變慢，成本會增加。

“我看過成千上萬個病人，你只看過幾百只老鼠。”KOL 當時以這樣的理由駁回了科學家的建議，“就按3周給一次。”

科學家們反對：“這是不一樣的分子，這是包在脂質體里的，按3周給，藥物會在正常組織里累積，毒理很可能通不過。”

沒有人聽。在 Merrimack，Modeler和 MBA 高管的聲音遠大過 Scientist。

想象中的“意外”如期而至。臨床試驗開始后，按照3周一次的高頻給藥，病人體內的藥物濃度果然如科學家預測的那樣，開始在正常組織中瘋狂累積。嚴重的神經毒性出現了。

這時候，如果管理層將方案調整回6周一次，MM-310 依然有很大機會成功。事實上，后期的調整已經看到了毒性降低的跡象。

但此時已經是2018年。Merrimack的抗體項目已全線崩潰，公司股價跌入谷底，投資人信心盡失。管理層不再需要一個“需要時間調整”的項目，他們需要的是止損，是盡快減少開銷。

于是，利用“臨床出現毒性”作為借口，直接砍掉了 MM-310 項目。

參與上述項目的科學家回憶，如果當時有投資者在一期關鍵節點“接一把”，把單藥安全性（Mono Safety）完整做完，整個項目的命運就可能完全不同。

他解釋道，310 的定位本就不是傳統意義上的單藥模型項目，而是圍繞“聯合治療（Combination）”進行設計：它的毒性譜與常規化療完全不同，更溫和、安全，且具有延遲起效的特征，往往需要連續三個療程、三個劑量后，藥物才會選擇性富集到腫瘤組織。這種特性在臨床上反而形成了獨特的“窗口期”——在傳統化療藥物因毒副作用難以組合的階段，310 可以作為中間“插入項”，實現原本無法組合的聯合方案。團隊當時的構想，是將 310 與免疫治療聯合使用，動物實驗數據表現非常理想，理論上具備極強的臨床想象空間。

但最終，由于連最基礎的一期單藥安全性都未能完整走完，整個聯合策略被迫中斷，項目就此擱淺。

在他看來，310的悲劇是：“臨床轉化還沒來得及發生，就被資本現實提前終止”。

-05-

尾聲

2019年5月，Merrimack 遣散了所有員工。

那個夢想著成為“下一個Genentech”的 CEO，也早已在2017年的重組中黯然離去。直到那一天，他一直都沒有承認“網絡生物學”故事的破產。

在親歷者眼中，Merrimack 本質上是一家“烏托邦式理想主義與殘酷現實主義混合體”的公司。管理團隊始終堅持Network Biology那套敘事，但卻從未真正承認過失敗。

而在傳統制藥路線的科學家的努力下留下的 Onivyde。這款藥物至今仍是治療晚期胰腺癌的一線標準療法，每年在全球拯救著數萬名患者的生命。

對于受訪的科學家來說，這或許就是最大的慰藉。

“做藥不僅僅是 Science，它還是商業、政治和人性的博弈?！彼詈笊钏?，“資本可以加速藥物的誕生，也可以因為傲慢輕易毀掉它。但最終，只有那些尊重生物學規律的數據能穿越迷霧，留在這個世界上?！?/p>

他最遺憾的是，傾注多年心血的，他們團隊更為看好的“MM-310”，至今沒有成為一款藥，甚至沒有人再記得它。

在這個AI制藥再次火熱、新的資本故事層出不窮的今天，Merrimack 的警示，會矗立在那里嗎？還是會反復重演？

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王晨： fanxinbeijing2007