新一代顛覆級(jí)Biotech，潛力爆炸

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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

從康方生物、三生制藥的PD-1/VEGF雙抗，再到信達(dá)生物的PD-1/IL-2，PD-1 Plus的策略已經(jīng)被充分驗(yàn)證，既已有數(shù)家MNC有 PD-1 Plus管線在手，下一個(gè)IO免疫差異化方向的大藥，又或者說(shuō)能夠和 PD-1 Plus聯(lián)用的IO大藥 ，自然成為了眾矢之的。

無(wú)論是2025年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，還是一些大藥企的動(dòng)作都指向同一個(gè)方向：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。

Biontech在11月的研發(fā)日上明確了優(yōu)先級(jí)項(xiàng)目除了和BMS達(dá)成百億美金合作的 PD-1/VEGF雙抗外，還將CTLA-4抗體Gotistobart重點(diǎn)列入，這是一款通過(guò)PH依賴性方式選擇性清除腫瘤微環(huán)境Treg的管線，具備泛實(shí)體瘤治療潛力；國(guó)內(nèi)，和鉑醫(yī)藥將自身新一代CTLA-4抗體 HBM4003與PD-1的組合療法視為腫瘤領(lǐng)域下一代PD-1 plus療法之首，并在 微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MSS CRC）取得了積極II期數(shù)據(jù) ；中生制藥則是通過(guò)布局 新一代CTLA4抗體和CCR8抗體來(lái)清除TME中的Tregs，公司認(rèn)為該策略潛力巨大。

12月15日，恰逢一家手握新一代靶向腫瘤浸潤(rùn)Tregs的管線Biotech翰思艾泰開(kāi)啟招股，值得注意的是，這可能也是2025年港交所IPO發(fā)行前市值最小、最具彈性潛力18A章的新生代Biotech。

01

諾獎(jiǎng)級(jí)創(chuàng)新，下一代IO核心管線

為什么是以單/多靶向CTLA-4的管線是PD-1 Plus的最佳伴侶？有幾大充分的證據(jù)支撐：

1）在眾多IO免疫與PD-1聯(lián)用的熱門(mén)靶點(diǎn)中，僅有 CTLA-4 伊匹木單抗（Y藥）獲批并成功商業(yè)化，同時(shí)“O藥+Y藥”創(chuàng)造了目前一線黑色素瘤患者最長(zhǎng)的生存期結(jié)果，并且“O+Y”是國(guó)內(nèi)一線治療肝癌唯一獲批的雙免治療方案；

2） Biontech的 Gotistobart在 PD-(L)1耐藥的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 、MSS CRC中分別展現(xiàn)了積極的III期和II期數(shù)據(jù)驗(yàn)證，在前者 針對(duì)已接受免疫治療加化療的sqNSCLC患者 ，12個(gè)月總生存率63.1%（遠(yuǎn)超多西他賽的30.3%）， Gotistobart組對(duì)比 多西他賽組 將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了54%（HR=0.46）；在后者適應(yīng)癥，聯(lián)合PD-1治療取得了20.9個(gè)月的m OS（大多方案mOS不超過(guò)7個(gè)月）；

3）即便在下一代IO分子的聯(lián)用上，CTLA-4連用的機(jī)制都有理可循。假設(shè)以聯(lián)用PD-1/VEGF雙抗為例， PD-1抑制劑能夠重新激活CD8+T等效應(yīng)T細(xì)胞，VEGF抑制則是能夠逆轉(zhuǎn)VEGF帶來(lái)的Tregs增殖和免疫抑制環(huán)境的“土壤”，CTLA-4抑制則是清除TME中促成免疫逃逸的Tregs，有望達(dá)到1+1+1＞3的協(xié)同；

上述邏輯和機(jī)制的驗(yàn)證正在被實(shí)踐，比如基石PD-1/VEGF/CTLA-4三抗展現(xiàn)了優(yōu)異的早期數(shù)據(jù)，以及康方生物正在開(kāi)展PD-1/VEGF雙抗AK112和PD-1/CTLA-4雙抗AK104的實(shí)體瘤聯(lián)用。

現(xiàn)有腫瘤治療CTLA-4管線最大的問(wèn)題，一言以蔽之便是降低外周毒性（不與外周Tregs結(jié)合），設(shè)計(jì)成精準(zhǔn)靶向TME中的Tregs。

翰思艾泰手握新一代TME清除策略FIC管線 CTLA-4/SIRPα融合蛋白HX044，劍指PD-(L)1耐藥的泛實(shí)體瘤市場(chǎng)。

不同于其他迭代單靶向 CTLA-4在研管線， HX044雙靶向差異化設(shè)計(jì)除了保留CTLA-4、 SIRPα各自兩端的作用機(jī)制外，更延伸出其優(yōu)異的機(jī)制特點(diǎn)：

1）“雙弱”分子巧妙性：降低了 CTLA-4、 SIRPα兩個(gè)靶點(diǎn)的親和力，并減低了 C TLA4 配體阻斷活性，降低藥物全身毒性（這也使得其安全窗口非常大，低劑量就能展現(xiàn)治療效果）；

2）機(jī)制協(xié)同：CTLA-4通路、阻斷CD47-SIRPα策略會(huì)更好的誘導(dǎo)TME內(nèi)Treg細(xì)胞耗竭，不僅能夠克服單靶藥物的耐藥性和提升單靶藥物的安全性，還可能是增強(qiáng)實(shí)體瘤治療效果和將適應(yīng)癥觸及冷腫瘤的有效策略；

3）臨床前/同靶點(diǎn)體外數(shù)據(jù)初露崢嶸：低劑量的HX044抗腫瘤能力較Y藥更強(qiáng)，治療窗口也更廣，并且在CD47表達(dá)的熱腫瘤、冷腫瘤模型中都具備強(qiáng)抗腫瘤活性。另外， 北大傅陽(yáng)心團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)anti-CTLA-4/SIRPα體外試驗(yàn)也證明了這一策略的安全性潛力。

目前 HX044正在中澳進(jìn)行單藥一期臨床，據(jù)悉已在PD-1耐藥難治瘤種中展現(xiàn)出積極信號(hào)，預(yù)計(jì)在2026H1公布初步數(shù)據(jù)；另外，過(guò)往靶向CTLA-4管線與PD-1抑制劑聯(lián)用療效驚艷， HX044也已獲得國(guó)內(nèi)聯(lián)用PD-1臨床批件，將快速推進(jìn)聯(lián)用臨床探索。

參考昂科免疫和Biontech合作， Gotistobart在臨床早期就賣(mài)出2億美金首付+里程碑的交易， HX044作為更強(qiáng)的新一代靶向TME Tergs的First in class管線，預(yù)計(jì)未來(lái)海外交易價(jià)值有望不遜于Gotistobart，而僅國(guó)內(nèi)PD-1經(jīng)治耐藥的泛瘤種市場(chǎng)也相當(dāng)可觀。

02

踩在MCE風(fēng)口上

可以看到，除了 CTLA-4/SIRPα融合蛋白 HX044之外，公司還布局了 PD-1/SIRPα融合蛋白 HX009。

翰思艾泰兩條核心管線 HX044、 HX009其中一端都采用了 SIRPα作為靶點(diǎn)，這是髓系細(xì)胞銜接器（MCE）典型特征。MCE的核心機(jī)制是一端 連接髓系細(xì)胞表面的特定受體（如 SIRPα、CLEC5A等 ）， 另一端連接靶細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）表面的抗原，相比TCE的優(yōu)勢(shì)而言，在TME中髓系細(xì)胞數(shù)量豐富，具備更強(qiáng)的浸潤(rùn)能力和藥物安全性，同時(shí)有望把觸角延伸至冷腫瘤領(lǐng)域。

MCE近年來(lái)已經(jīng)斬獲了數(shù)家MNC的大單，包括 諾華、輝瑞和賽諾菲分別和Dren Bio達(dá)成30億美元、10.25億美元和6億美元首付+里程碑合作，安斯泰來(lái)也就科望生物的MCE平臺(tái)達(dá)成17億美元合作，澤安生物則是年內(nèi)就MCE管線與禮來(lái)、GSK達(dá)成重磅合作。

翰思艾泰作為手握兩款MCE臨床管線的Biotech，明顯具備很強(qiáng)對(duì)外管線或平臺(tái)技術(shù)合作的潛力。

回到HX009，其采用了差異化的臨床設(shè)計(jì)策略，公司并未一上來(lái)就主動(dòng)劍指肺癌、乳腺癌等大適應(yīng)癥，而是選擇了通過(guò)具備未滿足臨床需求的癌種進(jìn)行關(guān)鍵臨床的推進(jìn)。

以EBV陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤和晚期黑色素瘤為例，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)獲批治療 EBV陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤藥物，往往EBV陽(yáng)性的患者預(yù)后較差（腫瘤均上調(diào)表達(dá)PD-L1和CD47）， HX009可以通過(guò)II期注冊(cè)性臨床快速上市；在晚期黑色素瘤層面，目前PD-1耐藥的 黑色素瘤尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而 指南Ⅰ級(jí)推薦的療法中包含Y藥單藥和“O+Y”雙免疫方案， HX009作為雙功能迭代分子和基于早期臨床數(shù)據(jù)，在完成Ib期后直接開(kāi)啟三期注冊(cè)性臨床。

令人關(guān)注的是，HX009的大適應(yīng)癥可能立足在乳腺癌領(lǐng)域，其澳洲一期的人體臨床研究中出現(xiàn)一例 HER2低表達(dá)/超低表達(dá)三陰乳腺癌（TNBC）患者 PR案例，PR維持及治療持續(xù)時(shí)間超過(guò)一年半。

2025年2月，翰思艾泰 HX009 聯(lián)合第一三共DS8201用于既往接受過(guò)一線或二線系統(tǒng)性治療、HER2低表達(dá)（IHC2+/ISH-或者IHC1+）或超低表達(dá)(IHC >0 但<1+)的不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的二期臨床批件。

最新研究顯示，HER2低表達(dá)占所有乳腺癌患者的45%-55%。目前已知最大樣本量研究中（113.6萬(wàn)名患者），HER2低表達(dá)占比高達(dá)65.5%，即便在TNBC中也有不低于32%的比例。

數(shù)據(jù)顯示，目前二至三線HER2低表達(dá)/超低表達(dá)TNBC全球治療市場(chǎng)大致在10億美元，2026-2028年賽道CARG高達(dá)12-14%，當(dāng)前二線推薦治療方案為DS-8201，HX009如若聯(lián)合DS-8201做出優(yōu)異療效，其價(jià)值將獲得進(jìn)一步釋放。

03

下限有底，大量前沿創(chuàng)新打破上限

從經(jīng)營(yíng)面上看，翰思艾泰每年有穩(wěn)定的現(xiàn)金流來(lái)源，發(fā)自于授權(quán)給樂(lè)普生物的PD-1單抗，其保留了 4.375% 凈銷(xiāo)售額分成，隨著樂(lè)普生物銷(xiāo)售規(guī)模提升，每年有穩(wěn)定現(xiàn)金流入賬。

另一邊，公司開(kāi)發(fā)前沿創(chuàng)新管線的能力十分強(qiáng)悍，尤其令人矚目的是 autoRx40技術(shù)平臺(tái)，已經(jīng)產(chǎn)生了多種潛力候選藥物，包括HX035（OX40雙表位雙抗）、HX038（OX40/另一自免靶點(diǎn)的雙抗）和HX111（OX40 ADC）。

OX40/OX40L通路是自免領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的熱門(mén)方向，目前OX40單抗在特應(yīng)性皮炎已經(jīng)成藥，近年來(lái)BD交易層出不窮，最引人矚目的莫過(guò)于安進(jìn)和協(xié)和麒麟達(dá)成的4億美元首付、總包12.5億美元的合作交易。

OX40作為上游 靶點(diǎn)，其在AD治療的優(yōu)勢(shì)主要是長(zhǎng)效緩解減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和快速緩解瘙癢，但在絕對(duì)療效指標(biāo)層面不及更下游如IL-4Rα抗體。所以，全球開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)管線策略應(yīng)運(yùn)而生，未來(lái)在雙通路抑制下補(bǔ)足OX40單靶點(diǎn)抑制的短板，更全面提升患者臨床獲益。

圍繞獨(dú)特的OX40平臺(tái)，翰思艾泰的管線開(kāi)發(fā)具備十足特點(diǎn)：

1） OX40雙表位雙抗HX035，相比傳統(tǒng)的OX40抗體，多表位策略能夠更有效的進(jìn)行信號(hào)阻斷；除了療效加強(qiáng)外，也能通過(guò)工程化改造實(shí)現(xiàn)半衰期提升。從公司招股書(shū)描述來(lái)看， HX035在急性 移植物抗宿主病（GvHD）模型中展現(xiàn)出潛力，這意味著 HX035可能并不局限于過(guò)往市場(chǎng)認(rèn)知的AD/哮喘等自免疾病，而是將適應(yīng)癥擴(kuò)展至更具未滿足臨床需求的 GvHD，該管線即將進(jìn)入IND階段；

2） OX40/已知自免靶點(diǎn)雙抗HX038，傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物無(wú)法很好應(yīng)對(duì)復(fù)雜機(jī)制網(wǎng)絡(luò)的自免疾病，目前雙靶點(diǎn)組合是市場(chǎng)熱門(mén)策略，如基石藥業(yè)的OX40L/TSLP雙抗、賽諾菲 TNF-α/OX40L雙抗都是不錯(cuò)的案例；

3）OX40 ADC管線HX111，這是一款同類首創(chuàng)的ADC，針對(duì)亞型淋巴瘤/白血病以及部分實(shí)體瘤（肉瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌等），該管線目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段；

除了OX40技術(shù)平臺(tái)孵化的管線外，公司早研管線中還有 TRBV12 ADC、NKG2A單抗等這樣新靶點(diǎn)的前沿管線，以及時(shí)下熱門(mén)PD-(L)1/VEGF雙抗。另外，公司還有一款與 Traws Pharma合作開(kāi)發(fā) 針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床階段管線HX301。

結(jié)語(yǔ)：翰思艾泰作為同時(shí)站在Tregs、MCE兩大風(fēng)口上的Biotech，目前的發(fā)行市值顯然給市場(chǎng)預(yù)留了極大的水位，同時(shí)其在手臨床管線（HX044、HX009）和早研管線（HX035、HX038等）覆蓋的疾病領(lǐng)域具備極大的敘事性和極強(qiáng)的BD潛力。

待到這些管線兌現(xiàn)Poc數(shù)據(jù)，公司在風(fēng)口領(lǐng)域默默耕耘的巨大價(jià)值，一定會(huì)展現(xiàn)。

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