Science子刊：下一代CAR-T來了，更安全、更有效

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12月10日，發表在Science Translational Medicine雜志上的一項研究中，來自南加州大學Keck醫學院的一個科學家團隊開發了一種新型CAR-T細胞，其能夠在小鼠體內引發一種更受控制的抗癌免疫反應，即不僅能有效殺死癌細胞，包括那些通常逃避檢測的癌細胞，而且毒副作用更少。這一突破成果有望帶來更加安全，且減少復發的CAR-T細胞療法。

革命性的CAR-T細胞療法已經改變了白血病、淋巴瘤等血癌的治療，但仍面臨一些重大挑戰。例如，大約30%-50%接受CAR-T細胞治療的患者在治療一年內復發，此外，細胞因子風暴等副作用可能是致命的。這些問題通常源于諸如CAR-T細胞在體內存活時間不夠長、癌細胞變得難以識別以及治療相關的毒性等問題。

CAR-T細胞在細胞表面表達一種受體，該受體能夠識別癌細胞及細胞內激活免疫反應的信號分子。為了解決現有CAR-T細胞療法的安全性和有效性問題，來自Keck醫學院的研究團隊專注于設計第二部分——細胞內部信號機制，并開發出了STEM（Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells）技術。

在小鼠模型中，STEM-engineered CAR-T細胞在多個方面優于傳統CAR-T細胞：它們存活時間更長，保持在一種更健康的記憶樣狀態（這有助于它們存活下來，并對復發的癌癥做出反應），甚至能消滅那些通常逃避現有CAR-T細胞療法檢測的癌細胞。

目前美國FDA批準的所有CAR-T細胞產品都使用相同的信號蛋白CD3ζ來激活T細胞以攻擊癌癥。雖然它們通常能很好的發揮作用，但CAR-T細胞會很快失去“力量”，可能無法在體內存活很長時間，這意味著一些患者的癌癥會復發。為了尋找更安全、更有效的替代方案，研究人員篩選了早期參與T細胞信號傳遞過程的分子——幫助指導T細胞保持激活的強度和時間的蛋白質。

最終，一種名為ZAP70的分子脫穎而出（能強烈激活CAR-T細胞但不過度刺激它們）。研究人員測試了這種分子的幾種形式，發現其中一種被稱為ZAP327的分子在安全性和效力之間提供了最好的平衡。然后，研究小組用ZAP327取代了CD3ζ，創造了下一代CAR-T細胞。

ZAP70的鑒定與表征（來源：Science Translational Medicine）

接下來，研究人員在小鼠模型中測試了新的CAR-T細胞，將它們與傳統的、FDA批準的CAR-T細胞和其他最近設計的CAR-細胞進行比較。與FDA批準的CAR-T細胞和其他新設計CAR-T相比，STEM-engineered CAR-T細胞的抗癌表現一樣好，甚至更好，并且保持其抗癌能力的時間更長。

ZAP327 CAR-T細胞在體內產生更少的細胞因子，但表現出強大的抗腫瘤活性（來源：Science Translational Medicine）

更重要的是，STEM-engineered CAR-T細胞對于“低抗原”癌細胞也表現得更好。T細胞更難發現和殺死這類癌細胞。

此外，研究顯示，在小鼠模型中，新一代CAR-T細胞產生更少的細胞因子。這表明它們可能比現有療法更安全。

1928ZAP327 CAR-T細胞在體內增加了干細胞樣記憶T細胞的數量，增強了T細胞的效力。（來源：Science Translational Medicine）

在機制方面，研究發現，ZAP327結構域下調了TCR信號，增加了干細胞樣記憶T細胞的數量，并通過氧化磷酸化途徑表現出與記憶T細胞相關的代謝特征。

基于這些令人鼓舞的早期結果，研究小組計劃進行一項臨床試驗，在患者身上測試STEM-engineered CAR-T細胞。此外，團隊正在開發能同時識別多個癌癥靶點的下一代CAR-T細胞（從而更好地區分癌細胞和健康細胞），以及基于STEM的TCR-T療法。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0529

[2]https://keck.usc.edu/news/usc-researchers-develop-next-generation-car-t-cells-that-show-stronger-safer-response-in-animal-models/

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