胰腺癌治療性疫苗的前沿進展

引言

胰腺癌以其侵襲性強、診斷晚和預后極差而聞名，是臨床治療中最棘手的惡性腫瘤之一。傳統的手術與化療手段受益人群有限，迫切需要新的治療策略。治療性疫苗，作為一種旨在激活患者自身免疫系統以識別并清除腫瘤細胞的創新療法，正展現出挑戰胰腺癌的巨大潛力。

胰腺癌的困境與機遇

胰腺癌是致死率最高的癌癥之一，確診后患者的平均生存期僅為四個月，五年生存率不足十分之一。其高死亡率的主要原因在于，超過一半的患者在確診時已發生轉移，失去了手術機會 。即使對于未發生轉移的患者，強效的化療雞尾酒療法也僅能挽救極少數患者的生命。

手術本身極具挑戰性，且術后復發率高；而化療的毒性限制了其長期應用。胰腺癌的另一個生物學特征是其“冷腫瘤”屬性，即腫瘤突變負荷較低，難以被巡邏的免疫細胞識別，加之腫瘤周圍由非癌細胞、疤痕組織和血管構成的“護城河”進一步阻礙了藥物和免疫細胞的浸潤 。這些因素共同導致了胰腺癌對傳統免疫檢查點抑制劑等免疫治療反應不佳。

在此背景下，治療性疫苗提供了一種全新的思路。其目標是在手術和化療之后，訓練患者的免疫系統去搜尋并摧毀任何殘留的胰腺癌細胞，無論其位于何處，并通過免疫記憶防止腫瘤復發 。這種全身性的、旨在建立長期免疫監視的策略，為攻克胰腺癌帶來了新的希望。

兩大主流疫苗策略：個性化與通用型

目前，處于研發前沿的胰腺癌治療性疫苗主要分為兩大策略，它們都致力于教導免疫系統攻擊那些在胰腺癌細胞表面含量遠高于其他類型細胞的蛋白質。

1. 個性化新抗原疫苗
該策略由紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的Vinod Balachandran團隊開創，其靈感來源于對少數長期生存（超過五年）的胰腺癌患者的研究。研究發現，這些幸存者體內的T細胞似乎能自發識別癌細胞，其腫瘤中T細胞數量更多，且在血液中可檢測到能持續長達十年的T細胞克隆。這些T細胞識別的是患者腫瘤特有的、僅發生少量改變的突變蛋白，即新抗原。

基于此，Balachandran團隊與Genentech和BioNTech合作，開展了一項臨床試驗。他們首先對患者手術切除的健康和癌變組織進行測序，通過比較識別出患者腫瘤獨有的突變蛋白，然后選取多達20個新抗原，組合成信使RNA（mRNA）疫苗的形式進行個體化治療。首例患者在2019年12月，即術后約9周接受了個性化疫苗，同時還接受了化療和旨在解除T細胞“剎車”的檢查點抑制劑治療。

初步結果顯示，該疫苗安全，并在16名接種疫苗的患者中有一半觸發了免疫反應。在產生應答的6名患者中，三年內未出現任何疾病復發，而在臨床實踐中，約90-95%的患者在此期間會復發。對產生應答的參與者血液樣本分析發現，其體內針對患者腫瘤的特異性T細胞在四年后仍能以相當數量循環，其中大部分是能夠摧毀癌細胞的殺傷性T細胞（CD8?細胞）。盡管研究者保持謹慎，指出這并非證明疫苗是長期無復存的唯一原因，但這些結果為個性化疫苗的潛力提供了有力證據。

2. 靶向KRAS突變的通用型疫苗
與個性化疫苗不同，另一條有前景的思路是開發針對胰腺癌中普遍存在的“驅動突變”的通用型疫苗。KRAS基因的突變在胰腺癌中發生率高達驚人的93%，該基因編碼的蛋白如同一個控制細胞生長的開關，突變后會被鎖定在永久激活狀態，導致細胞不受控制地增殖。癌細胞離開KRAS突變無法生存，因此它是一個理想的靶點。

這一策略的早期希望來源于十年前一個案例：一名患有轉移性結直腸癌的50歲女性，其肺部七個腫瘤在接受了手術、放療和化療后依然頑固。研究發現其腫瘤T細胞能特異性識別一種KRAS突變（該突變在13%的結直腸癌和45%的胰腺癌中出現）。當她的T細胞在體外擴增后回輸體內，六個腫瘤病灶消失，最后一個被手術切除，至今十年后仍無疾病生存。

目前，多家公司正積極開發靶向KRAS的疫苗。Elicio Therapeutics公司開發的疫苗含有一個親水端和一個親脂端的“尾巴”，使其能輕易穿透組織并附著于白蛋白，從而“搭便車”到達淋巴結。其I期安全性試驗顯示，在25名接受手術和化療的胰腺或結直腸癌患者中，有21人的疫苗成功觸發了針對KRAS的T細胞反應。該公司的另一款含有七種最常見KRAS肽段的疫苗，旨在覆蓋88%的胰腺導管腺癌患者，目標是生產“現貨型”通用疫苗。

約翰霍普金斯大學的Neeha Zaidi團隊也在測試一種靶向六種KRAS肽段的疫苗。他們發現，除了殺傷性T細胞（CD8?），輔助性T細胞（CD4?）對于增強疫苗效果同樣至關重要。

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前沿展望：從治療到預防

大多數研究聚焦于術后輔助治療，但一些科學家已將目光投向更前沿的領域——在腫瘤于胰腺中立足并建立保護屏障之前進行干預，即預防性疫苗。

醫生在為有胃痛、體重下降等癥狀的患者進行超聲檢查時，常會發現胰腺內的膠狀囊腫。這些囊腫雖非癌性，但有癌變風險。疫苗或許能在此階段訓練免疫系統，阻止其惡變。

研究發現，突變的KRAS存在于80-90%的癌前病變中，因此它不僅是癌癥的理想靶點，也是癌前病變的理想靶點 。Zaidi團隊目前正在進行一項試驗，為胰腺癌高風險人群和胰腺囊腫患者接種其KRAS靶向肽疫苗。這是首個在高危人群中測試的疫苗，首批20人已安全接種，并顯示出血液中T細胞反應的積極跡象。

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結語

盡管面臨諸多挑戰，但治療性疫苗在胰腺癌領域的早期結果，無論是治療性還是預防性，都為這個前景黯淡的領域帶來了光明。從個性化新抗原疫苗到靶向KRAS的通用型疫苗，再到高危人群的預防性干預，這些創新策略正在重塑我們對胰腺癌治療的認知。其終極目標不再是延長數月的生存，而是“將那些本會死亡的患者治愈”。隨著更多臨床試驗數據的涌現，治療性疫苗有望在未來成為胰腺癌綜合治療中不可或缺的一環，為患者帶來真正的治愈希望。

參考文獻：

Therapeutic vaccines can challenge pancreatic cancer before it takes hold. Nature. 2025 Dec;648(8093):S58-S60.

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