Adv Sci | 吉林大學孫冬等團隊發現改善抑郁樣行為的潛在新策略

抑郁癥是一種常見的神經精神疾病，嚴重擾亂個人的日常生活。盡管抑郁癥的發病機制已被深入研究數十年，但其潛在機制仍然難以捉摸。

2025年12月12日，吉林大學孫冬、廣州醫科大學陳文兵及東北師范大學朱筱娟共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發表題為“Adenylyl Cyclase 8 in Dorsal CA1 Neurons Prevents Depressive-Like Behaviors by Maintaining Neuronal Excitability and Glutamatergic Neurotransmission Through TIP39-PTH2R Signaling”的研究論文。本研究發現，腺苷酸環化酶8（Adcy8）功能異常是抑郁癥發生發展的關鍵風險因素。慢性應激小鼠的海馬體中Adcy8表達選擇性降低，而大腦皮層、丘腦及下丘腦部位的Adcy8表達則無此變化。特異性敲除興奮性神經元（尤其是背側CA1區（dCA1）神經元）中的Adcy8，會導致小鼠出現明顯的抑郁樣行為。

dCA1區神經元中Adcy8缺失會降低神經元興奮性及谷氨酸能神經傳遞功能。進一步的機制研究顯示，Adcy8CKO顯著抑制了有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路，該途徑下調了海馬體中的甲狀旁腺激素2受體（PTH2R）水平。用AAV-shRNA敲低Pth2r會重復神經元興奮性、谷氨酸能神經遞質和抑郁樣行為的損傷。相比之下，Adcy8CKO海馬體中PTH2R的過度表達則挽救了這些缺失。長期將PTH2R的內源性配體TIP39輸注到海馬體中，也能緩解Adcy8CKO小鼠的抑郁樣行為。綜上，本研究揭示了Adcy8在抑制抑郁樣行為中發揮著關鍵作用，其作用機制可能是通過TIP39-PTH2R信號通路維持dCA1區神經元的興奮性及谷氨酸能神經傳遞功能。

抑郁癥受遺傳和環境因素共同影響。在過去幾十年里，抑郁癥的治療策略經過了廣泛的研究。越來越多的證據表明，針對特定神經通路，包括單胺神經遞質系統的干預措施，可能產生一定的抗抑郁效果。然而，相當比例的抑郁癥患者表現出治療耐藥性。因此，全面了解抑郁癥發病機制具有極大興趣，這可能有助于診斷和治療策略的發展，最終改善大腦健康。

慢性壓力是神經精神疾病的一個眾所周知的風險因素，但越來越多地被發現與抑郁癥的發生有關。長期暴露于壓力會引發下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度活躍，導致人類皮質醇過多，嚙齒動物皮質酮分泌過多。皮質醇/皮質酮水平的長期升高會損害多個腦區的正常生理功能，這些區域參與情緒調節和情緒處理。盡管針對HPA軸的藥物干預，或使用單胺神經遞質和氯胺酮的藥物為抑郁癥提供了有前景的治療方法，但它們的臨床療效可能有限，并引發若干副作用。因此，詳細闡明慢性壓力與抑郁癥之間的聯系對于抗擊該疾病具有重要意義。

據報道，越來越多的證據表明海馬體是慢性壓力的關鍵靶點。臨床研究表明，慢性壓力導致海馬體體積顯著減少，這與抑郁患者觀察到的萎縮表型相關。此外，慢性壓力被報道會減少海馬神經發生，改變神經元電生理特性，并干擾動物模型海馬體中與抑郁相關的信號通路。海馬體中的若干特定基因也與壓力相關抑郁癥相關。然而，可能在抑郁癥發展中起因果作用的海馬分子變化仍然難以捉摸。腺苷環化酶（ADCYs）是獨特的酶，催化從三磷酸腺苷（ATP）生成環腺苷單磷酸（cAMP）。ADCYs的激活被發現與患者的抗抑郁反應相關，以及全基因組關聯研究（GWAS）都提出了ADCY3、ADCY7和ADCY8在抑郁癥中的作用。然而，海馬ADCY是否以及如何導致抑郁癥值得深入研究。

工作模型（摘自Advanced Science

本文提供了證據表明，背側CA1（dCA1）神經元中的Adcy8在調控小鼠抑郁樣行為中起關鍵作用。慢性應激可選擇性下調 dCA1 區神經元中 Adcy8 的表達水平。在鈣調蛋白依賴性蛋白激酶 Ⅱ 陽性（CaMKII?）神經元中條件性敲除 Adcy8 的小鼠（Adcy8CaMKII-CKO 小鼠），表現出明顯的抑郁樣行為。進一步分析發現，Adcy8CaMKII-CKO 小鼠的 dCA1 區神經元在應激狀態下的鈣信號減弱，同時神經元興奮性及谷氨酸能神經傳遞功能下降。通過轉錄組測序篩選分子機制發現，B 類 G 蛋白偶聯受體，甲狀旁腺激素 2 受體（PTH2R）在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠海馬體中的表達水平顯著降低。

敲低海馬體中 Pth2r 基因的表達，同樣會抑制 dCA1 區神經元的興奮性、降低谷氨酸能神經傳遞功能，并誘導小鼠出現抑郁樣行為。最后，在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠海馬體中過表達 PTH2R，可恢復 dCA1 區神經元的興奮性與神經傳遞功能，并緩解其抑郁樣行為。此外，向小鼠腦內持續輸注 PTH2R 的內源性配體 TIP39，也能在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠中產生抗抑郁效應。綜上，本研究揭示了 Adcy8 在調控神經元興奮性、谷氨酸能神經傳遞及抑郁樣行為中的全新作用，而這一作用可能是通過調控 TIP39-PTH2R 信號通路實現的。

https://doi.org/10.1002/advs.202512170